Odeslat svou dobrou práci do znalostní báze je jednoduché. Použijte níže uvedený formulář

Studenti, postgraduální studenti, mladí vědci, kteří využívají znalostní základnu ve svém studiu a práci, vám budou velmi vděční.

Práce na kurzu

na téma:

« Biochemické cesty při studiu mechanismů duševních a nervových chorob»

ÚVOD

Patologické stavy centrálního nervového systému jsou četné, různorodé a extrémně složité z hlediska mechanismu vzniku a vývoje. Tato práce ukáže pouze způsoby, jakými biochemici dosáhli určitého úspěchu v pochopení jednotlivých prvků patologických procesů, které jsou základem řady onemocnění a chorobných stavů centrálního nervového systému.

1. CHEMICKÉ FAKTORY VNITŘNÍ VÝZTUŽEU DROGOVÝCH ZÁVISLOSTÍ

U primitivních organismů má řetězec reakcí v centrálním nervovém systému, který začíná působením té či oné motivace, například hladem, pudem plození atd., minimální počet mezičlánků a končí přímým dosažení nebo nedosažení cíle. Dosažení konečného cíle je nejjednodušším posílením, odměňujícím faktorem. U relativně vysoce vyvinutých organismů lze proces dosažení cíle rozdělit do většího počtu etap. Absolvování mezistupně není odměněno konečným výsledkem a jak je zavedeno, existuje systém tzv. vnitřní výztuha. Například dělat určitou práci, moderní muž, zpravidla po jejím skončení nedostává odměnu za jídlo, ale dostává peníze, přičemž zažívá určité uspokojení a důvěru ve schopnost dosáhnout cíle získat a spotřebovat jídlo pomocí peněz. V centrálním nervovém systému může pocit uspokojení zajišťovat řada humorálních faktorů, mezi které patří především neuropeptidy – některé z opioidů, neurotensin aj.

Nejjednodušším experimentem, který umožňuje odhalit tyto humorální faktory při pokusech na zvířatech, je poskytnout jim možnost vybrat si látky, které při samostatném podání do mozkové komory vyvolávají příjemné pocity. Například bílá krysa s kanylami implantovanými v mozku, která má schopnost vstříknout si roztok jedné z testovaných látek stisknutím toho či onoho pedálu, poměrně rychle přechází od náhodného mačkání různých pedálů k evidentně preferovanému samočinnému ovládání. podávání spíše úzkého okruhu látek. Existují i ​​složitější formy takových experimentů.

V důsledku toho jsou některé opioidní neuropeptidy nyní v kategorii preferovaných látek – pravděpodobně vnitřních posilovačů – p -eidorfin A eike falins, a neurotensin. Současně jsou detekovány také neuropeptidy, které mají opačný účinek: vasopresin a zřejmě melanostatin A tyreoliberin.

Zavedením neuropeptidů odměny zvenčí se zvíře obejde bez normálního mechanismu, který je v přírodních podmínkách nezbytný k zajištění cesty k cíli, jehož dokončení je odměněno vytvořením vnitřního chemického signálu - faktoru vnitřní spokojenosti. .

Mnoho výzkumníků považuje tyto experimenty za model drogové závislosti. Podstata drogové závislosti z tohoto pohledu spočívá v záměně vnějšího chemického činitele za přirozenou vnitřní chemickou odměnu. Taková substituce s dostupností chemického ekvivalentu vnitřního faktoru nevyžaduje cílevědomou práci a řadu dalších procesů k dosažení stavu uspokojení, požitku atp. Exogenní opiáty - morfium a jeho analogy - jsou ekvivalenty vnitřních opioidů, které interagují se stejnými třídami mozkových receptorů jako opioidní neuropeptidy. Je charakteristické, že nejosvědčenějším prostředkem ke zmírnění abstinenčních příznaků u drogově závislých je specifický blokátor opiátových receptorů - naloxon, stejně jako jeho analogy.

Mechanismy závislosti způsobené opiáty proto nacházejí interpretaci, kterou lze kategorizovat jako celkem dobře podloženou hypotézu. U řady dalších drog je situace složitější – kokain, caniabinoidy, LSD, mezcaliny Hypotézy podobné těm, které jsou uvedeny výše, jsou uvažovány ve vztahu k některým z nich. Zejména, catejo l aminy, zvláště norepinefrin, A serotonin, v určitých oblastech mozku se účastní procesů vnitřního posilování. Svědčí o tom přítomnost zón umístěných podél katecholaminergních a serotonergních drah, jejichž dráždění způsobuje pocity uspokojení, potěšení atd. O mnoha narkotinech uvedených výše je známo, že interferují s katecholaminergní a serotonergní neurotransmisí. Proto, i když s menší mírou důkazů než v případě opiátových drog, hypotéza drogové závislosti jako substituce vnitřních posilujících faktorů platí i pro mnoho neopiátových sloučenin. Je také třeba mít na paměti, že mechanismy a chemické faktory vnitřní výztuhy jsou známy jen částečně.

V rámci uvedené hypotézy se pokusili uzavřít údaje o mechanismech alkoholismu. Existují složité vztahy mezi rozvojem alkoholismu, hladinami opioidních peptidů, nepeptidovými faktory, jako jsou opiáty, katecholaminy, serotonin a dalšími humorálními regulátory. Složitost těchto vztahů je taková, že nevyjímaje roli vnitřních posilujících faktorů, je vhodné zvážit řadu údajů o mechanismech zejména alkoholismu.

2. ACETALDEHYD, NEPEPTIDOVÉ A PEPTIDOVÉ OPIOIDY A ALKOHOLISMUS

Rané studie biochemických mechanismů alkoholismus vedly ke zjištění tří důležitých skutečností. Za prvé, ethanol je membránotěsné činidlo a při koncentracích, které způsobují intoxikaci, může změnit stav receptorů a mnoha enzymů začleněných do membrány. Za druhé, enzym, široce zastoupený v těle, zejména v játrech, alkoholdehydrogenáza, podílí se na metabolismu mnoha regulačních sloučenin, přichází do kontaktu s ethanolem přicházejícím zvenčí a je jakoby odváděn od řady normálních funkcí, což zase vede k odchylkám v syntéze řady regulátorů. Za třetí a konečně alkoholdehydrogenáza rychle přeměňuje část přicházejícího ethanolu na acetaldehyd; ten může být zdrojem tvorby řady bioaktivních faktorů a navíc jeho přímý účinek na mozek způsobuje nepříjemné pocity - syndrom kocoviny; pak je acetaldehyd postupně mitochondriálně oxidován acetaldehyddehydrogenáza a výsledný acetát lze použít pro syntézu mastných kyselin a podobně. Pocity způsobené acetaldehydem byly výchozím bodem pro vytvoření řady léků proti alkoholu, které potlačují acetaldehyddehydrogenázu, čímž zvyšují hladinu acetaldehydu a urychlují v důsledku toho rozvoj vážného stavu po požití i malých dávek alkohol. Zejména takový inhibitor tohoto enzymu jako je teturam, jehož systematické zavádění přináší určitý přínos při léčbě alkoholismu. Zvláště slibné byly efekty, které umožňují dlouho změnit aktivitu dvou hlavních enzymů metabolismu ethanolu. V pokusech na alkoholických krysách se osvědčila indukce autoprotilátek navazujících tyto enzymy.

a interakce se serotoninem, - methyl-tetrahydro--carbo-lin:

Tyto sloučeniny mají určitou strukturní podobnost s morfinem.

Adealdehyd je také schopen inhibovat jednu ze fází katabolismu dopaminu - jeho oxidační deaminaci - tak, že se akumuluje meziprodukt - 3,4 - dioxy-fenylacetaldehyd. Ten druhý, interagující opět s dopaminem, se tvoří tetrahydropapaverolin, schopné přeměnit se ve sloučeniny, které se svou strukturou stále více přibližují morfinu, včetně - normorfin:

V minulé roky sledovat metabolické cesty vedoucí k tvorbě v těle savců, dokonce i kodeinu a morfinu, i když ve velmi malých množstvích. Navíc lze nyní předpokládat, že mnoho sloučenin této řady je neustále přítomno v mozku v mikrokoncentracích. Zavádění ethanolu zvenčí a tvorba acetaldehydu z něj však prudce zvyšuje hladinu sloučenin podobných morfinu.

Byla prokázána schopnost salsolinolu a dalších endogenních analogů morfinu, vytvořených za účasti acetaldehydu, sloužit jako agonisté i blokátory opioidních receptorů v závislosti na koncentraci a dalších podmínkách. Důsledky takové interakce mohou spočívat za prvé v substituci endogenních faktorů odměny a za druhé, pokud se koncentrace salsolinolu v těle alkoholika neustále zvyšuje, pak blokáda receptorů ve vztahu k vlastním endogenním, většinou adekvátní faktory odměny mohou způsobit neustálý pocit nespokojenosti a povzbudit k hledání drog.

Je těžké dát přednost jedné z těchto možností, ale tvorba salssolinolu a podobných nepeptidových sloučenin podobných morfinu u alkoholismu ukazuje na pravděpodobnou souvislost opioidního systému s mechanismem alkoholismu. Stejná myšlenka je vedena skutečností, že klasický blokátor opiátových receptorů - naloxon také užitečné při léčbě alkoholismu.

Konečně je indikativní, že hladina protilátek proti sloučeninám podobným morfinu se u většiny alkoholiků zvyšuje. Proto vytrvalost, s jakou moderní výzkumníci po objevu opioidních peptidů hledají korelace mezi hladinou opioidních peptidů, stejně jako stavem opioidních receptorů na jedné straně a hloubkou a fází alkoholismu na straně druhé rukou, je to pochopitelné. Nyní zjištěné korelace, potvrzující více či méně významnou participaci opioidního systému na mechanismech alkoholismu, ukazují na poměrně složité vztahy, někdy i protichůdné. Například se zobrazuje méně obsahu methenkefalin v mozku zvířat predisponovaných k alkoholu a nižší koncentrace v hypotalamu p -endorfin u zvířat s rozvinutým alkoholismem a dědičně náchylných k alkoholismu.

Bylo také zjištěno, i když ne ve všech experimentálních modelech, že podávání ethanolu takovým zvířatům zvyšuje hladinu methenkefalinu a p-endorfinu.

Někdo by se mohl pokusit interpretovat tato data tak, že snížené hladiny endogenních opioidů v mozku jsou zodpovědné za touhu po etanolu jako faktor vedoucí k tvorbě opioidů v mozku, tzn. k normalizaci systémů humorných odměn. To je v souladu s jevem abstinenčních příznaků a mírným poklesem touhy po alkoholu se zavedením opioidních neuropeptidů zvenčí, stejně jako některých inhibitorů proteolytického rozkladu opioidních peptidů v těle. S takovou interpretací je však obtížné souhlasit s řadou experimentálních dat. Takže na rozdíl od methenkefalinu je obsah leuenkefalinu v mozku zvířat predisponovaných k alkoholismu zvýšený.

Údaje o změnách hladiny p-endorfinu v plazmě a mozkomíšním moku po zavedení etanolu jsou rozporuplné. Zdrojem nedorozumění je také fakt, že u alkoholismu je možné a v řadě prací registrovaných nejen změny hladiny endogenních opioidů, ale i stavu jejich receptorů v důsledku zmíněné membranotropie etanolu. Existují důkazy o poklesu afinity enkefalinů k jejich receptorům pod vlivem ethanolu. Proto, abychom striktně vzali v úvahu roli endogenních opioidů v alkoholismu, je nutné společně zvažovat údaje o hladině opioidů a o stavu jejich receptorů. Taková data zatím nestačí.

Byl shromážděn bohatý, i když opět nejednoznačný experimentální materiál o úloze katecholaminů a serotoninu ve vývoji alkoholismu. Je zde jasná závislost působení etanolu na stádiu, fázi rozvoje alkoholismu.

Jednorázová dávka ethanolu zpočátku způsobí zvýšené uvolňování katecholaminů – dopaminu a norepinefrinu, pravděpodobně v důsledku membranotropního účinku alkoholu na presynaptické receptory. Vylučované katecholaminy patří mezi vnitřní faktory odměny, které způsobují euforický stav. Po uvolnění katecholaminů se spustí systém zpětné regulace, který nejenže normalizuje stav systému, ale vytvoří dočasný nedostatek katecholaminů v synaptické štěrbině a tělesných tekutinách. Možná je to jeden z motivačních faktorů k opakování příjmu etanolu.

S rozvojem chronického alkoholismu se stav sníženého výdeje, zvýšeného odbourávání a zvýšeného zpětného vychytávání katecholaminů zdá být zafixován a vytváří, jak se soudí, trvalý mechanismus, který podněcuje častý příjem etanolu k dočasné úpravě těchto poruch. Úplné zastavení příjmu alkoholu ve stadiu rozvinutého chronického alkoholismu vede k nouzové mobilizaci všech existujících mechanismů syntézy, uvolňování a uchování katecholaminů v synaptické štěrbině. Systém deregulovaný v předchozích fázích funguje tak, že nedochází k normalizaci hladiny katecholaminů, ale k nadměrnému zvýšení jejich koncentrace, zejména dopaminu. Podílejí se na rozvoji abstinence.

Podobná je obecně dynamika změn produkce a přeměn serotoninu. Perverze jeho uvolňování mohou být spojeny s euforií a halucinacemi. Role serotonergního systému je však stále nejednoznačná - na jedné straně tedy množství stimulátorů syntézy a uvolňování serotoninu, blokátory zpětného vychytávání a mnoho agonistů potlačuje touhu po etanolu. Současně selektivní antagonisté 5HT3 receptoru a inhibitory syntézy serotoninu, jako je p-chlorfenylalanin, také potlačují spotřebu ethanolu. Aktivní imunizace zvířat proti serotoninu vede u pokusných zvířat ke snížení jeho hladiny v krevní plazmě a v mozku a k potlačení bažení po alkoholu. Účast serotoninergního systému na mechanismech bažení po alkoholu zřejmě velmi úzce souvisí s typem serotoninových receptorů, stejně jako s lokalizací obou receptorů a místy syntézy tohoto mediátoru.

Hlavní inhibiční systém mozku, GABAergický systém, se také podílí na mechanismech drogové závislosti a alkoholismu. Potlačení tohoto systému umožňuje pochopit stabilitu patologických tužeb.

Je charakteristické, že účinek řady neuropeptidů na touhu po alkoholu víceméně koreluje s jejich účastí na rozvoji nebo potlačení stresových stavů. Je všeobecně známo, že stres sám o sobě podněcuje chuť na alkohol. Peptid deltasna, který se ukázal jako silný antistresový prostředek, svým systematickým podáváním výrazně snižuje spotřebu etanolu u pokusných zvířat. U bílých potkanů ​​predisponovaných k alkoholu je jeho obsah v krevní plazmě a striatu snížen.

Obecně platí, že prezentované výsledky studií v oblasti neurochemických mechanismů alkoholismu zatím netvoří jeden ucelený obraz, ale naznačují relativní blízkost doby, kdy se bude utvářet.

3. STRACH, FOBIE,R-KARBOLINY, ENDOSEPINY A CHOLECYSTOKININ_4

Před relativně dlouhou dobou farmakologové vytvořili novou třídu trankvilizérů - benzodiazepiny, nyní zahrnuty do rozšířené lékařské praxe. Receptory pro tyto sloučeniny byly poté identifikovány v mozku. Protože vnitřní ligandy těchto receptorů nebyly známy, byly označeny jako diazepamové receptory. Dále se ukázalo, že tyto receptory jsou součástí receptorů kyseliny gama-aminomáselné nebo nezávislým receptorem těsně spojeným s receptorem GABA. Nakonec bylo možné izolovat některé z endogenních ligandů těchto receptorů: za prvé, velký peptid - eudozepin, skládající se z asi stovky aminokyselinových zbytků, jeho aktivními fragmenty jsou malé 18- a 6-členné peptidy a za druhé nepeptidové sloučeniny - deriváty tzv -karboliny. Příkladem toho druhého je methyltetrahydro-karbolina. Aktivní fragmenty endozepinů mají strukturu: QATVGDVNTDRPGLLDLK a GLLDLK.

Tyto sloučeniny mají účinek na chování zvířat, opak působení GABA a jejích analogů. Způsobují úzkost, projevy strachu a při pokusech na hlodavcích i prokonfliktní chování. Ve Spojených státech byla zdokumentována akutní úzkost, panický stav lidí, kterým byl injekčně podán jeden z derivátů β-karbolinu.

Pokud jde o trankvilizéry – benzodiazepiny, se kterými tato série studií začala, ty se ukázaly jako blokátory endozepinových receptorů, potlačující jejich interakci s endogenními faktory strachu, úzkosti a prokonfliktního chování.

V posledních letech přitahuje pozornost neurochemiků a psychiatrů další peptid způsobující úzkost, strach a panické chování u lidí i zvířat – nejmenší z fragmentů C-kužele cholecystokininu nalezených v mozku – CCK_4. Jeho vliv na chování je zprostředkován stimulací určitých částí dopaminergního systému prostřednictvím speciálních receptorů CCK B. Již byli syntetizováni antagonisté CCK_4, s jejichž pomocí je možné snížit hladinu úzkostných a panických reakcí jak při pokusech na zvířatech, tak i v prvních klinických studiích.

Pro pochopení biochemických mechanismů řady duševních poruch je význam těchto objevů velmi velký. Mnoho duševních poruch je doprovázeno obsedantními strachy, fobiemi, extrémně neklidným a konfliktním chováním. Jsou charakteristické zejména pro pozdní stadia alkoholismu, některé projevy schizofrenie atp.

4. DOPAMIN A PARKINSONISMUS

Odhalení základních biochemických procesů Parkinsonova choroba- hluboké porušení stereotypu motorická aktivita, její koordinace a zahájení,- se stal jedním z prvních pozoruhodných úspěchů patologické neurochemie.

Syndrom onemocnění byl reprodukován při pokusech na zvířatech a jejich zavlečení 6 _Óxidopamin. Tento analog dopaminu proniká do vezikul nervová zakončení, navržený pro akumulaci a uvolňování katecholaminů, soutěží s katecholaminy o zařazení do vezikul a nakonec, inhibuje katecholaminergní přenos. Tento proces se někdy nazývá chemická desympatizace, s ohledem na zvláštní roli katecholaminů v sympatickém nervovém systému. Tento název je však nepřesný, protože katecholaminy jsou široce distribuovány a fungují v mnoha dalších částech nervového systému.

Dopaminergní neurony striata, části caudatus nucleus a zejména substantia nigra, které jsou hlavními centrálními organizátory stereotypní motorické aktivity, se ukázaly jako vysoce citlivé na toto působení 6_oxidopaminu. V důsledku toho bylo poprvé možné zavedením látky určitého biochemického směru působení způsobit tak specifické onemocnění, jako je parkinsonismus.

V posledních letech bylo možné ještě přesněji určit neurony, jejichž poškození je dostatečné k vyvolání parkinsonismu. Syntetický neurotoxin - methylfenyltetrapedropyridin selektivně se váže na melanin obsahující neurony substantia nigra, což způsobuje jejich depigmentaci a parkinsonismus. Rovněž byl zaznamenán výrazný pokles obsahu černé hmoty. metenkefalna A cholecystokinin a konečně byl objeven nedostatek jednoho z gliových proteinů vykonávajících tropické funkce ve vztahu k neuronům syntetizujícím glutamin.

Zapojení dopaminergních systémů u parkinsonského syndromu naznačuje možnost zmírnění syndromu zavedením dopaminu do mozku. Protože dopamin neprochází hematoencefalickou bariérou, byl k podávání pacientům používán jeho nejbližší předchůdce - dihydroxyfenylalanin. Výrazně zmírňuje stavy parkinsonů. Je však třeba zdůraznit, že dlouhodobé podávání velkých dávek dihydroxyfenylalaninu pacientům, které významně zesiluje syntézu dopaminu ve všech částech mozku, může vést ke vzniku symptomů podobných jinému duševnímu onemocnění – schizofrenii, jedné z jehož fyziologickým a biochemickým projevem je právě hyperaktivita dopaminergního systému.

Nejnovějším způsobem léčby parkinsonismu je transplantace zdravých mozkových buněk nebo tkáně z mezimozku lidských plodů, které jsou schopny produkovat dopamin do určitých oblastí pacientova mozku. Je třeba poznamenat, že zvláštnosti imunologického stavu mozku takové transplantace značně usnadňují. Výsledky první série takových transplantací jsou povzbudivé. Zkušenosti z dlouhodobého pozorování následků těchto operací se nyní hromadí a vyvíjejí se kultury mezencefalních buněk, aby se upustilo od používání materiálů získaných při potratech.

5. Schizofrenie, katecholaminy a vnitřní neuroleptika

Téměř úplné odmítnutí oddělení pro násilné duševně nemocné moderní psychiatrií je způsobeno dvěma důvody, odlišnými vzhledem, ale podobnými v podstatě. První spočívá v chirurgické intervenci – přerušení katechol-aminergických drah vedoucích do frontálního kortexu z thalamu, retikulární formace, černá látka a některé další části mozku. Tento lék je poměrně účinný pro odstranění agresivních projevů schizofrenie, je však spojen s určitou degradací mentálních schopností a nyní ustoupil farmakologickým účinkům. Ty spočívají v potlačení příjmu a/nebo sekrece katecholaminů, zejména dopaminu, sloučeninami jako např. haloperidol, tricyklická antipsychotika Přísně vzato tyto prostředky neléčí ani tak pacienty se schizofrenií, jako spíše potlačují její projevy: agresivní chování, halucinace, stereotypní motorickou aktivitu atd.

Účinnost těchto léků nás přibližuje k pochopení mechanismů onemocnění, včetně hluboké perverze a patologického zesílení v určitých částech katecholaminergního mozku schizofreniků, zejména dofalu. inergní, přenos. Bylo zjištěno 4-5násobné zvýšení hustoty dopaminových D4 receptorů. Je příznačné, že jedno z nejlepších antipsychotik – klozapin – má nejvyšší afinitu k D 4 receptorům. Výrazně zvýšené hladiny dopaminu byly zjištěny také ve spánkovém laloku mozku, zejména v levé amygdale. Na stejných odděleních byla také zaznamenána řada morfologických změn - zvětšení objemu postranních komor, ztenčení parahipokampálního kortexu atd.

Nekonzistentní, na rozdíl od pravidelných změn obsahu dopaminu, jsou údaje o obsahu noradrenalinu v různých částech mozku schizofrenika. Relativně reprodukovatelné jsou pouze údaje o zvýšení hladiny norepinefrinu v mozkomíšním moku.

Za zmínku stojí zejména zprávy o reprodukci jednotlivých projevů schizofrenie pod vlivem látek, které nějakým způsobem zasahují do stavu katecholaminergního a serotonergního systému. Analogem dopaminu je tedy rostlinný alkaloid mezcalin způsobuje halucinace, včetně barevných halucinací, které mají podobné prvky jako schizofrenní.

Zvířata dostávající vysoké dávky fenamin, po období excitace vykazují monotónní, stereotypní motorickou aktivitu, připomínající schizofreniky.

Halucinační jevy pozorované například při podávání určitých analogů serotoninu diethylamid kyseliny lysergové, si zaslouží pozornost i z hlediska možného podílu na schizofrenii nejen perverzí katecholaminergního, ale i serotonergního přenosu.

Obraz patologického, nerovnovážného nárůstu katecholaminergních a případně i serotonergních systémů v určitých oblastech mozku u schizofrenie dobře souhlasí i s údaji o změnách v souboru a aktivitě monoaminooxidáz, které po opuštění nervového zakončení štěpí příslušné neurotransmitery. Ze čtyř forem MAO nalezených v lidském mozku – I, II, II a III – schizofrenikům chybí III a výrazně modifikovaná forma II.

A konečně, další neurotransmiterový systém, glutamátergní, se účastní mechanismů schizofrenie. Bylo zaznamenáno jeho výrazné oslabení ve frontálním kortexu. Připomeňme, že seriál vyšší funkce mozek. Antagonista glutamátu pencyklidin napodobuje některé symptomy schizofrenie u zvířat. V současné době se studuje možnost použití agonistů glutamátergních receptorů pro léčbu schizofrenie.

Dosud bylo nashromážděno méně údajů o změnách v regulaci peptidů u schizofrenie.

V nervových zakončeních zpravidla dochází k té či oné asociaci klasických neurotransmiterů s neuropeptidy. Zejména dopaminergní zakončení zvláště často obsahují cholecystokinin _8, vazoaktivní střevní peptid a méně často, somatostatin A látka R. V norad-renergních zakončeních jsou častými společníky norepinefrinu neuropeptidyY A enkefaliny. Je také známo, že cholecystokinin_8 a s menší jistotou somatostatin inhibují dopaminergní přenos. Podobné údaje jsou dostupné o působení enkefalinů na noradrenergní přenos. Aktivátor noradrenergního

přenos je neuropeptid Y a dopaminergní, opět s menší jistotou, je vazoaktivní střevní peptid. Významný význam mají proto údaje o poklesu obsahu cholecystokininu_8 v hipokampu a amygdale mozku schizofreniků. Sníží se i obsah somatostatinu v hipokampu a v amygdale - methenkefalinu a substanci P je však zvýšená koncentrace vazoaktivního střevního peptidu v amygdale.

Celá tato skupina dat je spojena s informacemi o neuroleptickém účinku cholecystokininu_8 a jeho příbuzného peptidu - cerulein, stejně jako některé endorfiny. Projevuje se v testech vyvinutých svého času pro výběr antipsychotik: schopností vyvolat katalepsii, vlivem na agresivní chování, potlačením účinků fenaminu atd. Prokázán je i pokles dopaminergního přenosu jimi v experimentech na buněčné úrovni. To vše posloužilo jako základ pro označení cholecystokininu_8, stejně jako detirozil- a desenkefalin-endorfinů, jako endogenních antipsychotik. Bohužel pokusy o jejich použití jako terapeutických činidel pro úlevu od schizofrenního syndromu u lidí dosud nepřinesly hmatatelné výsledky. Zatím lze hovořit pouze o pozitivních trendech, zejména o perspektivách kombinovaného užívání cholecystokininu nebo ceruleinu s konvenčními antipsychotiky.

Slibnější jsou studie založené na údajích o schopnosti krátkého terminálního tetrapeptidu cholecystokininu - CCK_4 - vyvolávat stavy úzkosti, strachu a paniky. Působení CCK_4 je opět spojeno s aktivací části dopaminergního systému. Na syntéze a testování antagonistů CCK_4 se proto naděje zakládají na vytvoření nové třídy léků pro léčbu určitých forem schizofrenie.

6. KATECHOLAMINY, NEUROPEPTIDY A DEPRESE

Potlačení katecholaminergního a serotonergního systému je spojeno s depresivním stavem. Vzor potlačení katecholaminergního přenosu u deprese však není jednoduché odvolání co je pozorováno například u agresivních forem schizofrenie a mechanismy deprese se neomezují pouze na porušení klasických mediátorových systémů.

Nashromáždilo se mnoho údajů o významném poklesu noradrenergního přenosu u deprese. V menší míře se snižuje aktivita serotonergního systému. Ještě méně směn v dopaminergním přenosu. V ostatních klasických neurotransmiterových systémech nejsou žádné významné změny. V souladu s těmito údaji je účinnost úlevy od deprese velkou skupinou léků - imipramin, amitrigilin, inkazan a mnoho dalších, jejichž působením je buď inhibice zpětného vychytávání norepinefrinu a serotoninu, nebo inhibice jejich rozkladu monoaminooxidázami. Poznamenáváme pouze, že jde o mechanismus účinku antidepresiv pouze v počátečních fázích užívání. S jejich dlouhodobým podáváním jsou zahrnuty komplexní změny v přijímání mediátorů. Když jsou lidem podávány látky, které snižují hladinu katecholaminů, může dojít k depresi. Taková látka byla reserpin, používá se při léčbě hypertenze.

Je tedy zřejmý význam poklesu aktivity katecholaminergního systému při vzniku deprese; tento pokles však není pouhým opakem změn popsaných pro schizofrenii. U schizofrenie převládá zvýšení dopaminergního přenosu, u deprese převládající potlačení noradrenergního a serotonergního přenosu. Předpokládá se také, že nerovnováha mezi excitačním glutamátergním a inhibičním GABAergním systémem, která je zaznamenána jak u deprese, tak u schizofrenie, se také podílí na potlačení mentální a motorické aktivity charakteristické pro depresi. Konečně byly nalezeny významné změny v hustotě opiátových receptorů v mozcích pacientů s depresí. To ukazuje na možné odchylky v systému „vnitřní odměny“.

7. křečové stavy, epilepsie,GLUTAMÁTOVÉ RECEPTORY A JEJICH ANTAGONISTY

Biochemické mechanismy křečových stavů a ​​zvláště takového onemocnění, jako je epilepsie, se zásadně liší od mechanismů popsaných výše u schizofrenie, deprese, drogové závislosti a alkoholismu. Důležitá role při indukci epileptického syndromu patří do glutaminergního systému. Zřejmý je také význam GABAergního a endozepamerického systému.

S glutaminergním přenosem úzce souvisí nejen možnost vyvolání křečových stavů, ale i řada vyšších funkcí centrálního nervového systému, jako je paměť. I proto se epilepsie neomezuje pouze na křečový syndrom a je spojena s řadou komplexních psychických změn.

Receptory kyseliny glutamové jsou komplexní a heterogenní útvary. Je charakteristické, že objev jejich struktury a rozmanitosti byl urychlen objevem látek někdy nazývaných excitační neurotoxiny. Tyto zahrnují kyselina kainová, kyselina kviskvalová a řada dalších sloučenin, z nichž mnohé mají strukturální prvky společné s glutamátem. Glutamát sám o sobě může při intracerebrálním podání do určitých oblastí mozku způsobit záchvaty. Ukázalo se však, že kainát a quisqualát jsou zvláště silné induktory záchvatů a navíc činidla schopná specificky ničit neurony nesoucí glutamátové receptory.

Vazebná místa nalezená na glutamátových receptorech barbituráty- látky, které inhibují jejich funkci a mají tedy antikonvulzivní aktivitu. Jeden z nejsilnějších a nejspecifičtějších blokátorů NMDA_glutamátových receptorů - 2 _Amino_7_fkyselina osfonoheptanová- zabraňuje epileptickým záchvatům u pokusných zvířat. To vše nás nutí považovat změny glutaminergního přenosu za jeden z klíčových v patogenezi epileptimorfních konvulzivních stavů.

Podporou této hypotézy je zjištění významně zvýšené hladiny protilátek proti proteinům glutamátových receptorů v krevní plazmě epileptiků. To se používá k diagnostice latentních forem epilepsie a posouzení závažnosti onemocnění. Tento jev zřejmě odráží snížení funkcí hematoencefalické bariéry při rozvoji epilepsie, doprovázené uvolňováním určitého množství receptorových proteinů a jejich fragmentů do periferního krevního řečiště a dále tvorbou protilátek proti nim. Je možné, že samotná patogeneze epilepsie je podobná patogenezi autoimunitních mozkových onemocnění, u kterých jako hlavní poškozující faktor slouží autoprotilátky proti mozkovým proteinům. O tom, že tato hypotéza platí, přesvědčují za prvé údaje o zvýšené hladině v krevní plazmě epileptiků nejen protilátek proti proteinům glutamátových receptorů, ale i proti dalším proteinům a lipidům synaptických membrán mozku, například k proteinu S_100, stejně jako výsledky experimentů se zaváděním protilátek získaných proti různým proteinovým a lipidovým frakcím mozku do mozku. Epileptiformní procesy se vyskytly zejména při injekci protilátek proti určitým frakcím gangliosidů.

Jiný systém jejichž souvislost s křečovými stavy a epilepsií je velmi pravděpodobná, - GABAergní.

Brzdné funkce GABAergní systémy jsou univerzálnější, méně specifické než funkce excitačních neurotransmiterových systémů. To odráží zejména skutečnost, že podíl GABAergních terminálů v mozku je největší. Snížení konvulzivní připravenosti a úlevu od křečových stavů bylo zjištěno při centrálním podávání GABA i při periferním podávání jeho analogů, které mohou procházet hematoencefalickou bariérou. Jedná se o stejný účinek sloučenin, které inhibují rozklad, stimulují syntézu a zpětné vychytávání GABA: valproát sodný, a progabida, na -acetylen-TAMK atd.

Na GABA receptorech bylo nalezeno místo vázající barbiturát. V tomto případě, na rozdíl od podobného místa na glutamátových receptorech, barbituráty zesilují účinek hlavního neurotransmiteru.

Barbituráty tedy vykazují antikonvulzivní účinek změnou stavu dvou kategorií receptorů: glutamát, který potlačuje excitační účinek jejich ligandů, a receptory GABAd, stimulující jejich inhibiční účinek.

Ještě více potvrzuje myšlenku o úloze GABAergního systému v prevenci a zmírnění křečových stavů skutečnost, že potlačení syntézy GABA naopak vyvolává křeče. Pozoruhodným příkladem jsou křeče u lidí s avitaminózou B 6 . Vitamin B6 slouží jako prekurzor pro pyridoxal_5_fosfát, který je zase kofaktorem glutamát dekarboxyláza, katalyzuje poslední krok syntézy GABA. Vyvolávají křeče a inhibitory tohoto enzymu, jako např allylglycin, hydrazidy a další.Křečové záchvaty způsobuje také jeden z jedů hub - Pikrotoxin, se také váže na GABA receptory a potlačuje jejich aktivitu. Vazebná místa pro endozepiny, peptidy, které způsobují vzrušení, strach a prokonfliktní chování, jsou spojena s receptory GABA. Snižují aktivitu GABA receptorů. Je proto pochopitelné, že blokátory endozepinových receptorů – benzodiazepinové trankvilizéry – se ukázaly jako látky, které zmírňují epileptické procesy.

V tomto ohledu, přestože se předložený materiál týká povahy epilepsie a epileptických záchvatů, údaje o patogenezi záchvatů způsobených jedy, jako je např. strychnin A tetanový toxin. Strychnin blokuje glycinové receptory, druhé nejdůležitější po GABA inhibiční mediátor centrální nervový systém, který funguje především v míše. Působení tetanového toxinu je zaměřeno především na blokování uvolňování GABA z nervových zakončení v mozku, což vede k blokádě inhibičních účinků na motorické neurony. Tato data opět zdůrazňují roli poruch v inhibičních neurotransmiterových systémech.

Šlo by však o chybný pokus redukovat patogenezi epilepsie a řady dalších křečových stavů pouze na změny glutaminergního systému nebo jeho rovnováhu s GABAergním systémem. Názornou ilustrací složitosti problému a nepřípustnosti unáhleného vytváření hypotéz v této oblasti jsou například údaje o schopnosti opioidního peptidu, methenkefalinu, vyvolat křeče při aplikaci v některých oblastech mozku – mimo zóny, kde vykazuje analytický účinek typický pro opioidy. Tato data také posloužila jako základ pro předpoklad, že epileptický záchvat je výsledkem nadměrně vysokého uvolňování enkefalinu z opioidergních zakončení s jeho rozšířením do oblastí mozku, kde je schopen vyvolat křeče. Preepileptický stav – aura – byl v tomto případě interpretován jako euforický účinek opioidu. Bohužel celý známý soubor údajů o mechanismech epilepsie neumožňuje přijmout tak jednoduchý výklad. Zvláště důležité je zde kombinované studium biochemických a fyziologických mechanismů epilepsie.

Za zmínku stojí zejména nedávné údaje o úloze peptidergních systémů při epilepsii a o existenci endogenních peptidových ligandů pro glutamátové receptory.

Patogeneze křečových stavů a ​​epilepsie na rozdíl od mnoha jiných duševních onemocnění úzce souvisí se změnami energetických procesů v neuronech a v těch, které jsou součástí patologických epileptogenních ložisek.

Byly zaznamenány změny v metabolické struktuře neuronů a jejich mitochondrií: zvýšení membránové permeability pro K + a Na +, které koreluje se zvýšením citlivosti membránových proteinů na proteinázy, pokles syntézy ATP atd. Abnormální lokální změny v koncentracích K + a Na +, jakož i NH 4 +, uvolněné při epileptickém záchvatu v důsledku zvýšených deamidinačních reakcí, mohou způsobit nebo usnadnit depolarizaci postsynaptických zón, snížit práh dráždivosti a vyprovokovat záchvat.

Systém adenosinových receptorů Aj úzce souvisí s udržováním energetického stavu mozku. Tyto receptory plní řadu inhibičních funkcí šetřících energii, mají sedativní a antikonvulzivní účinky. Jejich začlenění zajišťuje adenosin a adenosinmonofosfát – konečný produkt využití makroergů jako ATP a AMP. Jsou ukázány změny hladiny těchto látek u epilepsie a studuje se možnost vytvoření nových antiepileptik na tomto základě.

Nyní je obtížné definitivně vyřešit otázku primátu poruch v mediátorových, receptorových nebo energetických systémech v patogenezi epilepsie. Nepochybně však jejich vzájemné působení. Naznačují to hluboké lokální změny v energetických systémech při injekci kyseliny kainové právě do patologicky změněných oblastí „epileptického“ mozku.

8. CHOLINERGICKÉ SYSTÉMY MOZKU, R -AMYLOID, NEUROPEPTIDY A SEnilní DEMENCE

Forma stařecké demence, tzv stařecká demence Alzheimerova typu, je provázena především degenerací velkého počtu subkortikálních neuronů, jejichž cholinergní zakončení jsou široce distribuována v mozku. Dále dochází k degenerativním procesům v m-cholinergních systémech kůry a hipokampu, doprovázené poklesem hladiny klíčového enzymu pro syntézu acetylcholinu - cholin acetyltransferáza a charakteristické morfologické změny: nedostatek velkých pyramidálních neuronů, vznik akumulace proteinů - účastní se interneuronálních kontaktů a 2) částečně se štěpí specifickými proteázami, tvoří velký N-terminální fragment, který vstupuje do extracelulárního prostředí mozku a účastní se procesy konsolidace paměti. U Alzheimerovy choroby je proteolýza prekurzorového proteinu narušena a z jeho střední části je vyvržen malý fragment o 41 aminokyselinových zbytcích – samotný p-amyloid, který se ukládá na povrchu neuronů. Přestává se tvořit i výše zmíněný velký fragment, který stimuluje konsolidaci paměti. V důsledku toho dochází k hlubokému zhoršení schopnosti pacientů zapamatovat si.

Degenerace velkých skupin neuronů zahrnutých do m-cholinergního systému je také doprovázena hlubokými změnami v řadě neuropeptidových systémů. Bohužel zatím nelze říci, které z nich jsou primární a které sekundární, ale velmi výrazný pokles hladin kortikoliberinu v okcipitálním kortexu a v nucleus caudatus, stejně jako somatostatinu v temporálním a frontálním kortexu. je evidentní. Zároveň se zvyšuje hladina neuropeptidu Y v tzv. bezejmenné látce.

Na rozdíl od řady jiných duševních chorob je o lécích, které zmírňují stařecké demence, stále málo informací, a proto existuje jen málo dalších nepřímých indikací biochemických mechanismů onemocnění. Lze pouze zaznamenat dostupné nestejné údaje o lécích, které krátkodobě zmírňují onemocnění a zvyšují cholinergní přenos, což v žádném případě není v rozporu s výše uvedenými myšlenkami.

Abychom ilustrovali, jak škodlivý je spěch při vytváření vědeckých hypotéz, je třeba zmínit předpoklad, že příčinou Alzheimerovy choroby je toxický účinek hliníku. Autoři hypotézy vycházeli ze zpráv o vysokém obsahu hliníku v neuronech hipokampu a některých dalších částech mozku u lidí trpících Alzheimerovou chorobou. Tato skutečnost byla srovnávána s rozšířeným používáním hliníkového nádobí a potravinářských přísad obsahujících hliník v moderní době historická éra. Podle nedávných studií v této oblasti však změny v obsahu hliníku, pokud existují, nejsou tak velké, jak se zdálo dříve, a existuje důvod se domnívat, že pronikání do mozku a vazba hliníku neurony je sekundární proces. v důsledku porušení ochranné funkce hematoencefalické bariéry

9 . Kationtový protein MYELINU, PORUCHY IMUNOLOGICKÉ AUTONOMIE MOZKU, ALERGICKÁ ENCEFALOMYELITIDA A ROZtroušená skleróza

Významným úspěchem neurochemie a neuroimunologie je odhalení hlavních mechanismů řady onemocnění, které jsou založeny na procesu poškození a částečná resorpce myelinové pochvy axonů, včetně mozku. Tento proces je charakteristický pro onemocnění, jako je alergická encefalitida a roztroušená skleróza, a je doprovázen hluboká porušení funkce CNS, zejména anorexie, ataxie a paralýza; končí ve významné části případů smrtelně.

Klíčovým experimentem bylo zjištění možnosti vyvolat alergickou encefalitidu u různých pokusných zvířat, pokud jsou periferně podávány s vlastním kationtový myelinový protein s imunostimulátorem - Freundovo adjuvans.

MBM tvoří asi třetinu myelinových proteinů. a je to velký peptid, včetně 160-190 a.a., mezi nimiž je podíl bazických aminokyselinových zbytků obzvláště vysoký - lysin, arginin A histidin- celkem asi 25 %. I jednorázové podání tohoto proteinu v dávkách nižších než 0,1 mg/kg s imunostimulancii vedlo během 2-4 týdnů k rozvoji alergické encefalitidy u většiny zvířat. Dále bylo identifikováno několik oblastí KBM odpovědných za tento efekt. FSWGAEGQR a GSLPQKAQRPQDEN se ukázaly jako minimální velikosti, jejichž encefalitogenita se blíží nebo dokonce přesahuje výchozí KBM.

Nakonec vznikla myšlenka, že kationtový myelinový protein nebo jeho fragmenty, podávané systémově zvířatům nebo vstupující do celkového krevního oběhu z mozku v důsledku určitého poškození hematoencefalické bariéry, mohou být vnímány extracerebrálním imunitním systémem jako cizí. pokud jsou současně imunostimulovány. Možnost vnímat specifické proteiny centrálního nervového systému jako cizí je důsledkem částečné imunologické autonomie mozku, ke které dochází již v embryogenezi. Proto příjem kationtového myelinového proteinu nebo jeho fragmentů na pozadí imunostimulace vede k rozvoji imunitní odpovědi proti nim. Jde zejména o specifickou aktivaci T-lymfocytů; proces končí náborem a aktivací makrofágů, které poškozují myelin.

Hypotézu o imunitních mechanismech alergické encefalitidy podporují údaje o možnosti její prevence zavedením velkých dávek stejných fragmentů kationtového myelinového proteinu, ale bez imunostimulantů. Přestože uspokojivé vysvětlení mechanismu vznikající tolerance je obtížný úkol, specifičnost jevu je zřejmá, protože řada peptidů a proteinů, které jsou si blízké obsahem bazických aminokyselin, nepůsobí preventivně.

Odhalení imunochemických základů alergické encefalitidy a příbuzných onemocnění – roztroušené sklerózy a encefalitidy, ke kterým někdy dochází po očkování proti viru vztekliny – nutí vědce věnovat stále větší pozornost údajům o imunochemických procesech u jiných psychoneurologických onemocnění. Předpoklady o možné roli těchto procesů v patogenezi epilepsie již byly zmíněny výše. U schizofrenie, deprese atd. je zaznamenávána rozmanitost spekter protilátek proti mozkově specifickým proteinům a řada změn v imunokompetentních buňkách. Důležitost shromažďování a zobecňování dat na průsečíku neurochemie a neuroimunologie se zdá zřejmá.

VZÁVĚRY

1. Jedním z mechanismů drogové závislosti a alkoholismu je napodobování funkcí endogenních sloučenin drogami, etanolem nebo jejich metabolity, které jsou běžně faktory „vnitřního posílení“, „odměny“ atd. Dopad na jejich vzdělávání a přijímání je slibným způsobem, jak překonat stavy stažení a závislosti.

2. Hlavními enzymy metabolismu ethanolu jsou alkoholdehydrogenáza a acetaldehyddehydrogenáza. Modulace jejich aktivity má vliv na vznik a udržení závislosti na alkoholu.

3. Hlavní neurochemické mechanismy Parkinsonovy choroby jsou potlačení syntézy dopaminu buňkami substantia nigra mozku.

4. Důležitými prvky neurochemických mechanismů schizofrenie jsou: zvýšená syntéza dopaminu v temporální a některých dalších oblastech mozku, zvýšené a zvrácené katecholaminergní impulsy ve směru z řady struktur středního mozku do frontálního kortexu, perverze katecholaminergních impulsů. systémy pro odstraňování a oxidační štěpení monoaminů, změny peptidergního přenosu. Faktory, které potlačují první dva z těchto procesů, dočasně zastaví projevy schizofrenie.

5. Depresivní stavy jsou založeny na poklesu katecholaminergního přenosu. Určitou roli hraje i perverze serotonergního systému. Faktory, které inhibují zpětné vychytávání a odbourávání katecholaminů, zabraňují projevům deprese.

6. Důležitým prvkem mechanismů úzkosti, patologického strachu a prokonfliktního chování může být aktivace systémů, které generují a receptorují endozepiny a deriváty beta-karbolinu.

7. charakteristický rys Patogenezí epilepsie a řady dalších konvulzivních stavů je zvýšení a zvrácení účinnosti glutaminergního přenosu a poruchy v GABAergním systému. Faktory, které potlačují první systém a zejména aktivují druhý, jsou schopny zastavit křečové syndromy a některé další projevy epilepsie.

8. Základem projevů řady stařeckých psychóz je porušení cholinergního přenosu. Jsou také spojeny s perverzí syntézy a patologickou akumulací jednoho z proteinů CNS – beta-amyloidu.

9. Mnoho mozkových onemocnění je spojeno s imunochemickými procesy, včetně narušené imunitní autonomie mozku. Demyelinizační onemocnění - alergická encefalitida, roztroušená skleróza atd. - mohou být způsobeny imunizací kationtovým myelinovým proteinem. U epilepsie, schizofrenie a některých dalších duševních chorob se v krvi nacházejí protilátky proti určitým neurospecifickým proteinům.

Podobné dokumenty

Podstata a důsledky roztroušené sklerózy, původ jejího názvu. Výskyt onemocnění v důsledku porušení imunitní systém; historii jejího studia a faktory přispívající k jejímu vzniku. Nejčastější příznaky roztroušené sklerózy.

prezentace, přidáno 12.3.2012


Popis roztroušené sklerózy. Vlastnosti a příčiny výskytu, vzhled plaků v míše a mozku. dědičná predispozice. Klinické příznaky. ataktický syndrom. Porušení citlivosti. Typy průběhu roztroušené sklerózy.

prezentace, přidáno 21.03.2017


Třída léků izolovaných z makové šťávy pro analgezii (opioidy). Endogenní opioidy, použití v perioperačním období, pro regionální anestezii. Vedlejší účinek spinálních opioidů. Kardiovaskulární účinky opioidních agonistů.

test, přidáno 08.04.2009


Znázornění schématu nervových vláken mozku a mícha. Charakteristika asociativních, komisurálních (komisurálních) a projekčních typů drah. Klasifikace nervových vláken podle různých kritérií. Hlavové a míšní nervy.

prezentace, přidáno 27.08.2013


obecné charakteristiky mozkové mechanismy vyšších mentálních funkcí, znaky systémové reprezentace jejich lokalizace. Hlavní metodická ustanovení antilokalizací. Syndromická analýza poruch vyšších psychických funkcí, její faktory.

test, přidáno 26.11.2010


abstrakt, přidáno 21.07.2013


Zvláštní význam patogenetické terapie v klinice nervových chorob. Typické patologické procesy v nervovém systému. Porušení nervového trofismu. Generátory patologicky zvýšeného buzení. Mechanismus poškození neuronů při mozkové ischemii.

přednáška, přidáno 13.04.2009


Vliv léků používaných k léčbě duševních chorob na volbu anestezie. Specifika anestezie a komplikace u pacientů s chronickým alkoholismem, drogovou závislostí, ve stadiu akutní intoxikace, kouření.

abstrakt, přidáno 13.03.2010


Dědičné a získané metabolické poruchy. Metabolické encefalopatie jako poruchy různých částí centrálního nervového systému. Poruchy prokrvení mozku, myelinu, nervových mechanismů řízení pohybu a poruchy hybnosti při poškození mozečku.

abstrakt, přidáno 13.04.2009


Schizofrenie a její formy. Schizoafektivní porucha. Oneiroidní katatonie. Raná dětská schizofrenie, její příznaky. Rizikové faktory dětské schizofrenie. Klinické příznaky schizofrenie, možnosti průběhu, povaha základních poruch, možné výsledky.

Úvod do metabolismu (biochemie)

Metabolismus neboli látková přeměna je soubor chemických reakcí v těle, které mu dodávají látky a energii nezbytné pro život. Proces metabolismu, doprovázený tvorbou jednodušších sloučenin ze složitých, se označuje jako katabolismus. Proces, který jde opačným směrem a nakonec vede ke vzniku komplexního produktu z relativně jednodušších, je anabolismus. Anabolické procesy jsou doprovázeny spotřebou energie, katabolické - uvolňování.

Anabolismus a katabolismus nejsou jednoduché zvraty reakcí. Anabolické dráhy musí být odlišné od katabolických drah alespoň jedné z enzymatických reakcí, aby mohly být regulovány nezávisle, a řízením aktivity těchto enzymů je regulována celková rychlost rozpadu a syntézy látek. Enzymy, které určují rychlost celého procesu jako celku, se nazývají klíčové.

Navíc cesta, po které probíhá katabolismus konkrétní molekuly, může být z energetických důvodů nevhodná pro její syntézu. Například rozklad glukózy na pyruvát v játrech je proces skládající se z 11 po sobě jdoucích fází katalyzovaných specifickými enzymy. Zdálo by se, že syntéza glukózy z pyruvátu by měla být jednoduchým obrácením všech těchto enzymatických kroků jeho odbourávání. Na první pohled se tento způsob zdá nejpřirozenější a nejekonomičtější. Ve skutečnosti však biosyntéza glukózy (glukoneogeneze) v játrech probíhá jinak. Zahrnuje pouze 8 z 11 enzymatických kroků podílejících se na jeho rozkladu a 3 chybějící kroky jsou v něm nahrazeny zcela odlišným souborem enzymatických reakcí, které jsou jedinečné pro tuto biosyntetickou dráhu. Kromě toho jsou reakce katabolismu a anabolismu často odděleny membránami a vyskytují se v různých buněčných kompartmentech.

Tabulka 8.1. Kompartmentalizace některých metabolických drah v hepatocytu

Přihrádka	metabolické dráhy
Cytosol	Glykolýza, mnoho reakcí glukoneogeneze, aktivace aminokyselin, syntéza mastných kyselin
plazmatická membrána	Energeticky závislé dopravní systémy
	Replikace DNA, syntéza různých typů RNA
Ribozomy	proteosyntéza
Lysozomy	Izolace hydrolytických enzymů
golgiho komplex	Tvorba plazmatické membrány a sekrečních váčků
Mikrosomy	Lokalizace katalázy a oxidázy aminokyselin
Endoplazmatické retikulum	Syntéza lipidů
Mitochondrie	Cyklus trikarboxylových kyselin, tkáňový respirační řetězec, oxidace mastných kyselin, oxidativní fosforylace

Metabolismus plní 4 funkce:

1. zásobování organismu chemickou energií získanou štěpením energeticky bohatých potravinových látek;

2. přeměna živin na stavební prvky, které se v buňce využívají k biosyntéze makromolekul;

3. sestavování makromolekulárních (biopolymerů) a nadmolekulárních struktur živého organismu, plastická a energetická údržba jeho struktury;

4. syntéza a destrukce těch biomolekul, které jsou nezbytné pro výkon specifických funkcí buňky a organismu.

Metabolická dráha je sled chemických přeměn určité látky v těle. Meziprodukty vzniklé při procesu přeměny se nazývají metabolity a poslední sloučeninou metabolické dráhy je konečný produkt. Příkladem metabolické dráhy je glykolýza, syntéza cholesterolu.

Metabolický cyklus je taková metabolická dráha, jejíž jeden z konečných produktů je identický s jednou ze sloučenin účastnících se tohoto procesu. Nejdůležitějšími metabolickými cykly v lidském těle jsou cyklus trikarboxylových kyselin (Krebsův cyklus) a cyklus ornitinmočoviny.

Téměř všechny metabolické reakce jsou nakonec propojeny, protože produkt jedné enzymatické reakce slouží jako substrát pro další, která v tomto procesu hraje roli dalšího kroku. Metabolismus lze tedy reprezentovat jako extrémně složitou síť enzymatických reakcí. Pokud se tok živin v kterékoli části této sítě sníží nebo naruší, pak mohou v reakci nastat změny v jiné části sítě, aby tato první změna byla nějakým způsobem vyvážena nebo kompenzována. Katabolické i anabolické reakce jsou navíc upraveny tak, aby probíhaly co nejekonomičtěji, tedy s co nejmenší spotřebou energie a látek. Například k oxidaci živin v buňce dochází rychlostí právě dostatečnou k uspokojení jejích energetických potřeb v daném okamžiku.

Specifické a obecné cesty katabolismu

Katabolismus má tři fáze:

1. Polymery se přeměňují na monomery (proteiny na aminokyseliny, sacharidy na monosacharidy, lipidy na glycerol a mastné kyseliny). Chemická energie se rozptýlí ve formě tepla.

2. Monomery se přeměňují na běžné produkty, drtivá většina na acetyl-CoA. Chemická energie je částečně disipována ve formě tepla, částečně akumulována ve formě redukovaných forem koenzymů (NADH, FADH2), částečně uložena v makroergických vazbách ATP (substrátová fosforylace).

1. a 2. stupeň katabolismu se týká specifických drah, které jsou jedinečné pro metabolismus bílkovin, lipidů a sacharidů.

3. Konečné stadium katabolismu je redukováno na oxidaci acetyl-CoA na CO 2 a H 2 O v reakcích cyklu trikarboxylových kyselin (Krebsův cyklus) - obecná cesta katabolismu. Oxidační reakce obecné cesty katabolismu jsou spojeny s řetězcem tkáňového dýchání. Zároveň se energie (40–45 %) ukládá ve formě ATP (oxidační fosforylace).

V důsledku specifických a obecných drah katabolismu se biopolymery (proteiny, sacharidy, lipidy) rozkládají na CO 2 , H 2 O a NH 3 , které jsou hlavními konečnými produkty katabolismu.

Metabolity za normálních a patologických stavů

Každou sekundu se v živé buňce tvoří stovky metabolitů. Jejich koncentrace se však udržuje na určitou úroveň, což je specifická biochemická konstanta nebo referenční hodnota. U onemocnění dochází ke změně koncentrace metabolitů, která je základem biochemické laboratorní diagnostiky. Mezi normální metabolity patří glukóza, močovina, cholesterol, celkový sérový protein a řada dalších. Výstup koncentrace těchto látek za hranice fyziologických norem (zvýšení nebo snížení) naznačuje porušení jejich metabolismu v těle. Navíc řada látek v těle zdravý člověk vyskytují se pouze v určitých biologických tekutinách, vzhledem ke specifikům jejich metabolismu. Například sérové ​​proteiny normálně neprocházejí ledvinovým filtrem, a proto se nenacházejí v moči. Při zánětu ledvin (glomerulonefritida) však proteiny (především albuminy) pronikají do glomerulárního pouzdra, objevují se v moči - proteinurie a jsou interpretovány jako patologické složky moči.

Patologickými metabolity jsou myelomové proteiny (Bence-Jonesovy proteiny), paraproteiny u Waldenströmovy makroglobulinémie, akumulace abnormálního glykogenu při glykogenóze, různé frakce komplexních lipidů při sfingolipidózách atd. Nacházejí se pouze u nemocí a nejsou charakteristické pro zdravé tělo.

Úrovně studia metabolismu

Úrovně studia metabolismu:

1. Celý organismus.

2. Izolované orgány (perfundované).

3. Řezy tkání.

4. Buněčné kultury.

5. Tkáňové homogenáty.

6. Izolované buněčné organely.

7. Molekulární úroveň (čištěné enzymy, receptory atd.).

Poměrně často se ke studiu metabolismu využívají radioaktivní izotopy (3 H, 32 P, 14 C, 35 S, 18 O), které označují látky přiváděné do těla. Poté můžete sledovat buněčnou lokalizaci těchto látek, určit poločas rozpadu a jejich metabolické dráhy.

Rýže. 8.1. Schéma specifických a obecných drah katabolismu

Kapitola 9

Buňka je biologický systém, který je založen na membránových strukturách, které oddělují buňku od vnějšího prostředí, tvoří její kompartmenty (kompartmenty), dále zajišťují příjem a odvod metabolitů, vnímání a přenos signálů a jsou strukturální organizátory metabolických drah.

Koordinované fungování membránových systémů – receptorů, enzymů, transportních mechanismů pomáhá udržovat buněčnou homeostázu a zároveň rychle reagovat na změny vnějšího prostředí.

Membrány jsou nekovalentní supramolekulární struktury. Proteiny a lipidy v nich jsou drženy pohromadě řadou nekovalentních interakcí (v podstatě kooperativní).

Mezi hlavní funkce membrán patří:

1. oddělení buňky od prostředí a tvorba intracelulárních kompartmentů (kompartmentů);

2. řízení a regulace transportu velkého množství látek přes membrány (selektivní permeabilita);

3. účast na zajišťování mezibuněčných interakcí;

4. vnímání a přenos signálu uvnitř buňky (příjem);

5. lokalizace enzymů;

6. funkce přeměny energie.

Membrány jsou strukturně a funkčně asymetrické (sacharidy jsou vždy lokalizovány na vnější straně a nejsou na vnitřní straně membrány). Jedná se o dynamické struktury: proteiny a lipidy, které je tvoří, se mohou pohybovat v rovině membrány (laterální difúze). Dochází však také k přechodu proteinů a lipidů z jedné strany membrány na druhou (příčná difúze, flip-flop), který probíhá extrémně pomalu. Pohyblivost a tekutost membrán závisí na jejím složení: poměru nasycených a nenasycených mastných kyselin a také cholesterolu. Čím nižší je fluidita membrány, tím vyšší je nasycení mastných kyselin ve fosfolipidech a vyšší obsah cholesterolu. Kromě toho se membrány vyznačují samomontáží.

Obecné vlastnosti buněčné membrány:

1. snadno propustné pro vodu a neutrální lipofilní sloučeniny;

2. méně propustné pro polární látky (cukry, amidy);

3. špatně propustné pro malé ionty (Na +, Cl - atd.);

4. charakteristicky vysoká elektrický odpor;

5. asymetrie;

6. může spontánně obnovit integritu;

7. likvidita.

Chemické složení membrán.

Membrány se skládají z molekul lipidů a proteinů, jejichž relativní množství se v různých membránách značně liší. Sacharidy jsou obsaženy ve formě glykoproteinů, glykolipidů a tvoří 0,5 % -10 % membránových látek. Podle modelu fluidní mozaiky struktury membrány (Sanger a Nicholson, 1972) je základem membrány lipidová dvojvrstva, na jejímž vzniku se podílejí fosfolipidy a glykolipidy. Lipidová dvojvrstva je tvořena dvěma řadami lipidů, jejichž hydrofobní radikály jsou skryty uvnitř a hydrofilní skupiny jsou obráceny ven a jsou v kontaktu s vodní prostředí. Molekuly bílkovin jsou jakoby rozpuštěny v lipidové dvojvrstvě a relativně volně „plavou v lipidovém moři ve formě ledovců, na kterých rostou stromy glykokalyx“.

membránové lipidy.

Membránové lipidy jsou amfifilní molekuly, tzn. molekula obsahuje jak hydrofilní skupiny (polární hlavy), tak alifatické radikály (hydrofobní ocasy), které spontánně tvoří dvojvrstvu, ve které jsou lipidové ocasy proti sobě. Tloušťka jedné lipidové vrstvy je 2,5 nm, z toho 1 nm připadá na hlavu a 1,5 nm na ocas. V membránách jsou tři hlavní typy lipidů: fosfolipidy, glykolipidy a cholesterol. Průměrný molární poměr cholesterol/fosfolipid je 0,3–0,4, ale v plazmatické membráně je tento poměr mnohem vyšší (0,8–0,9). Přítomnost cholesterolu v membránách snižuje pohyblivost mastných kyselin, snižuje laterální difúzi lipidů a bílkovin.

Fosfolipidy lze rozdělit na glycerofosfolipidy a sfingofosfolipidy. Nejběžnější membránové glycerofosfolipidy jsou fosfatidylcholiny a fosfatidylethanolaminy. Každý glycerofosfolipid, jako je fosfatidylcholin, je reprezentován několika desítkami fosfatidylcholinů, které se od sebe liší strukturou zbytků mastných kyselin.

Glycerofosfolipidy tvoří 2–8 % všech membránových fosfolipidů. Nejběžnější jsou fosfatidylinositoly.

Specifické fosfolipidy vnitřní mitochondriální membrány, kardiolipiny (difosfatidglyceroly), postavené na bázi glycerolu a dvou zbytků kyseliny fosfatidové, tvoří asi 22 % všech fosfolipidů mitochondriální membrány.

v myelinové pochvě nervové buňky sfingomyeliny jsou obsaženy ve významných množstvích.

Membránové glykolipidy jsou zastoupeny cerebrosidy a gangliosidy, v nichž hydrofobní část představuje ceramid. Hydrofilní skupina - sacharidový zbytek - je připojena glykosidickou vazbou k hydroxylové skupině prvního atomu uhlíku ceramidu. Ve významném množství se glykolipidy nacházejí v membránách mozkových buněk, epitelu a erytrocytech. Gangliosidy erytrocytů různých jedinců se liší strukturou oligosacharidových řetězců a vykazují antigenní vlastnosti.

Cholesterol je přítomen ve všech membránách živočišných buněk. Jeho molekula se skládá z tuhého hydrofobního jádra a pružného uhlovodíkového řetězce, jedinou hydroxylovou skupinou je polární hlava.

Funkce membránových lipidů.

Fosfo- a glykolipidy membrán kromě účasti na tvorbě lipidové dvojvrstvy plní řadu dalších funkcí. Membránové lipidy tvoří prostředí pro fungování membránových proteinů, které v něm přijímají nativní konformaci.

Některé membránové lipidy jsou prekurzory druhých poslů při přenosu hormonálních signálů. Fosfatidylinositoldifosfát je tedy působením fosfolipázy C hydrolyzován na diacylglycerol a inositoltrifosfát, které jsou druhými posly hormonů.

Na fixaci ukotvených proteinů se podílí řada lipidů. Příkladem ukotveného proteinu je acetylcholinesteráza, která je fixována na postsynaptické membráně na fosfatitylinositol.

Membránové proteiny.

Membránové proteiny jsou zodpovědné za funkční aktivitu membrán a tvoří jich 30 až 70 %. Membránové proteiny se liší svou polohou v membráně. Mohou proniknout hluboko do lipidové dvojvrstvy nebo ji dokonce proniknout - integrální proteiny, různé způsoby připojit k membráně - povrchové proteiny, nebo s ní kovalentně kontaktovat - ukotvené proteiny. Povrchové proteiny jsou téměř vždy glykosylovány. Oligosacharidové zbytky chrání protein před proteolýzou a účastní se rozpoznávání a adheze ligandu.

Proteiny lokalizované v membráně plní strukturální a specifické funkce:

1. doprava;

2. enzymatické;

3. receptor;

4. antigenní.

Mechanismy membránového transportu látek

Existuje několik způsobů transportu látek přes membránu:

1. Jednoduchá difúze- jedná se o přenos malých neutrálních molekul po koncentračním gradientu bez vynaložení energie a nosičů. Nejjednodušší způsob, jak projít jednoduchou difúzí přes lipidovou membránu, jsou malé nepolární molekuly, jako je O 2, steroidy, hormony štítné žlázy. Dostatečnou rychlostí difundují také malé polární nenabité molekuly - CO 2 , NH 3 , H 2 O, ethanol a močovina. Difúze glycerolu je mnohem pomalejší a glukóza prakticky nemůže sama procházet membránou. Pro všechny nabité molekuly, bez ohledu na velikost, je lipidová membrána nepropustná.

2. Usnadněná difúze- přenos látky po koncentračním gradientu bez energetického výdeje, ale s nosičem. charakteristické pro látky rozpustné ve vodě. Usnadněná difuze se od prosté difuze liší vyšší přenosovou rychlostí a schopností saturovat. Existují dva typy usnadněné difúze:

Transport speciálními kanály vytvořenými v transmembránových proteinech (například kationtově selektivní kanály);

Pomocí translokázových proteinů, které interagují se specifickým ligandem, zajišťují jeho difúzi po koncentračním gradientu (ping-pong) (přenos glukózy do erytrocytů pomocí nosného proteinu GLUT-1).

Kineticky se přenos látek usnadněnou difúzí podobá enzymatické reakci. U translokáz existuje saturační koncentrace ligandu, při které jsou obsazena všechna vazebná místa proteinu s ligandem a proteiny pracují maximální rychlostí. Rychlost transportu látek usnadněnou difúzí proto závisí nejen na koncentračním gradientu transportované látky, ale také na počtu nosných hřbetů v membráně.

Jednoduché a usnadněné šíření odkazuje pasivní doprava, protože k tomu dochází bez vynaložení energie.

3. Aktivní doprava- transport látky proti koncentračnímu gradientu (nenabité částice) nebo elektrochemickému gradientu (u nabitých částic), vyžadující energii, nejčastěji ATP. Existují dva typy: primární aktivní transport využívá energii ATP nebo redox potenciálu a je prováděn pomocí transportních ATPáz. Nejběžnější v plazmatické membráně lidských buněk jsou Na +, K + - ATP-áza, Ca 2+ -ATP-áza, H + -ATP-áza.

Při sekundárním aktivním transportu se využívá iontový gradient, vzniklý na membráně v důsledku činnosti primárního aktivního transportního systému (absorpce glukózy střevními buňkami a zpětná absorpce glukózy a aminokyselin z primární moči ledvinovými buňkami, probíhá při Na + ionty se pohybují podél koncentračního gradientu).

Přenos makromolekul přes membránu. Transportní proteiny transportují malé polární molekuly přes buněčnou membránu, ale nemohou transportovat makromolekuly, jako jsou proteiny, nukleové kyseliny, polysacharidy nebo jednotlivé částice.

Mechanismy, kterými buňky mohou takové látky přijímat nebo je z buňky odstraňovat, se liší od mechanismů, kterými jsou transportovány ionty a polární sloučeniny.

1. Endocytóza. Jedná se o přenos látky z prostředí do buňky spolu s částí plazmatické membrány. Endocytózou (fagocytózou) mohou buňky pohltit velké částice, jako jsou viry, bakterie nebo buněčné fragmenty. Absorpce kapaliny a látek v ní rozpuštěných pomocí malých bublinek se nazývá pinocytóza.

2. Exocytóza. Makromolekuly, jako jsou plazmatické proteiny, peptidové hormony, trávicí enzymy, jsou syntetizovány v buňkách a poté vylučovány do extracelulárního prostoru nebo krve. Membrána však není pro takové makromolekuly nebo komplexy propustná, k jejich sekreci dochází exocytózou. Tělo má jak regulované, tak neregulované cesty exocytózy. Neregulovaná sekrece je charakterizována kontinuální syntézou secernovaných proteinů. Příkladem je syntéza a sekrece kolagenu fibroblasty za vzniku extracelulární matrix.

Regulovaná sekrece je charakterizována ukládáním molekul připravených pro export v transportních vezikulách. S pomocí regulované sekrece, uvolňování trávicích enzymů a také sekrece hormonů a neurotransmiterů.

Kapitola 10 biologická oxidace

Z hlediska termodynamiky jsou živé organismy otevřenými systémy. mezi systémem a životní prostředí je možná výměna energie, ke které dochází v souladu se zákony termodynamiky. Každý organická sloučenina, vstupující do těla, má určité množství energie (E). Část této energie lze využít k užitečné práci. Taková energie se nazývá volná energie (G). Směr chemické reakce je určen hodnotou DG. Pokud je tato hodnota záporná, reakce probíhá spontánně. Takové reakce se nazývají exergonické. Pokud je DG pozitivní, pak reakce bude probíhat pouze tehdy, když volná energie přijde zvenčí – to jsou endergonické reakce. V biologických systémech mohou termodynamicky nepříznivé endergonické reakce probíhat pouze na úkor energie exergonických reakcí. Takové reakce se nazývají energeticky vázané.

Nejdůležitější funkcí mnoha biologických membrán je přeměna jedné formy energie na jinou. Membrány s takovými funkcemi se nazývají přeměny energie. Jakákoli membrána, která funguje energetická funkce je schopen přeměnit chemickou energii oxidovatelných substrátů nebo ATP na elektrickou energii, a to na transmembránový rozdíl elektrického potenciálu (DY) nebo na energii rozdílu koncentrací látek obsažených v roztocích oddělených membránou a naopak. . Mezi membrány přeměňující energii mající nejvyšší hodnotu, můžeme jmenovat vnitřní membránu mitochondrií, vnější cytoplazmatickou membránu, membrány lysozomů a Golgiho komplex, sarkoplazmatické retikulum. Vnější membrána mitochondrií a jaderná membrána nemohou přeměnit jednu formu energie na jinou.

Přeměna energie v živé buňce je popsána následujícím obecným schématem:

Energetické zdroje → ΔμI → práce

kde ΔμI je transmembránový rozdíl elektrochemických potenciálů iontu I. V důsledku toho jsou procesy využití energie a výkonu práce spřaženy prostřednictvím tvorby a využití ΔμI. Proto lze tento ion nazvat konjugačním iontem. Hlavním konjugačním iontem v eukaryotické buňce je H +, a proto je ΔμH + hlavní přeměnitelnou formou ukládání energie. Druhým nejdůležitějším konjugačním iontem je Na + (ΔμNa +). Zatímco Ca 2+, K + a Cl - se k žádné práci nepoužívají.

Biologická oxidace je proces dehydrogenace substrátu pomocí intermediárních nosičů vodíku a jeho konečného akceptoru. Pokud kyslík působí jako konečný akceptor, nazývá se proces aerobní oxidace nebo tkáňové dýchání, pokud konečným akceptorem není kyslík - anaerobní oxidace. Anaerobní oxidace má v lidském těle omezený význam. Hlavní funkcí biologické oxidace je poskytnout buňce energii v dostupné formě.

Tkáňové dýchání je proces oxidace vodíku kyslíkem na vodu pomocí enzymů tkáňového dýchacího řetězce. Postupuje se podle následujícího schématu:

Látka je oxidována, pokud daruje elektrony nebo současně elektrony a protony (atomy vodíku) nebo váže kyslík. Schopnost molekuly darovat elektrony jiné molekule je určena redoxním potenciálem (redoxní potenciál). Jakákoli sloučenina může darovat elektrony pouze látce s vyšším redoxním potenciálem. Oxidační činidlo a redukční činidlo vždy tvoří konjugovaný pár.

Existují 2 typy oxidovatelných substrátů:

1. Pyridin-dependentní - alkohol nebo aldehyd - isocitrát, α-ketoglutarát, pyruvát, malát, glutamát, β-hydroxyacyl-CoA, β-hydroxybutyrát - NAD-dependentní dehydrogenázy se účastní jejich dehydrogenace.

2. flavin-dependentní - jsou deriváty uhlovodíků - sukcinát, acyl-CoA, glycerol-3-fosfát, cholin - při dehydrogenaci předávají vodík na FAD-dependentní dehydrogenázy.

Tkáňový dýchací řetězec je sekvence nosičů vodíkových protonů (H+) a elektronů z oxidovaného substrátu na kyslík lokalizovaný na vnitřní membráně mitochondrií.

Rýže. 10.1. Schéma CTD

Komponenty CTD:

1. NAD-dependentní dehydrogenázy dehydratují pyridin-dependentní substráty a přijímají 2ē a jeden H+.

2. FAD (FMN) - závislé dehydrogenázy přijímají 2 atomy vodíku (2H + a 2ē). FMN-dependentní dehydrogenáza pouze dehydratuje NADH, zatímco FAD dehydrogenázy oxidují flavin-dependentní substráty.

3. V tucích rozpustný nosič ubichinon (koenzym Q, CoQ) - volně se pohybuje po mitochondriální membráně a přijímá dva atomy vodíku a mění se na CoQH 2 (redukovaná forma - ubichinol).

4. Cytochromní systém - přenáší pouze elektrony. Cytochromy jsou proteiny obsahující železo, jejichž protetická skupina svou strukturou připomíná hem. Na rozdíl od hemu se atom železa v cytochromu může reverzibilně změnit ze dvou do trojmocného stavu (Fe 3+ + ē → Fe 2+). To zajišťuje účast cytochromu na transportu elektronů. Cytochromy působí vzestupně podle svého redoxního potenciálu a jsou umístěny v dýchacím řetězci takto: b-c 1 -c-a-a 3. Poslední dva fungují ve spojení jako jeden enzym, cytochrom oxidáza aa 3 . Cytochromoxidáza se skládá ze 6 podjednotek (2 - cytochrom a a 4 - cytochrom a 3). V cytochromu a 3 jsou kromě železa atomy mědi a přenáší elektrony přímo na kyslík. V tomto případě se atom kyslíku nabije negativně a získá schopnost interagovat s protony za vzniku metabolické vody.

Železo-sírové proteiny (FeS) obsahují nehemové železo a účastní se redoxních procesů probíhajících jednoelektronovým mechanismem a jsou spojeny s flavoproteiny a cytochromem b.

Strukturní organizace tkáňového dýchacího řetězce

Komponenty dýchacího řetězce ve vnitřní membráně mikochondrií tvoří komplexy:

1. Komplex I (NADH-CoQH 2 -reduktáza) - přijímá elektrony z mitochondriálního NADH a transportuje je do CoQ. Protony jsou transportovány do mezimembránového prostoru. FMN a železo-síra proteiny jsou intermediární akceptory a nosiče protonů a elektronů. Komplex I odděluje tok elektronů a protonů.

2. Komplex II - sukcinát - KoQ - reduktáza - zahrnuje FAD-dependentní dehydrogenázy a železo-sírové proteiny. Přenáší elektrony a protony ze substrátů závislých na flavinu do ubichinonu za vzniku meziproduktu FADH 2 .

Ubichinon se snadno pohybuje přes membránu a přenáší elektrony do komplexu III.

3. Komplex III - CoQH 2 - cytochrom c - reduktáza - obsahuje cytochromy b a c 1 a také železo-sírové proteiny. Fungování CoQ s komplexem III vede k oddělení toku protonů a elektronů: protony z matrice jsou pumpovány do mezimembránového prostoru mitochondrií a elektrony jsou transportovány dále po CTD.

4. Komplex IV - cytochrom a - cytochromoxidáza - obsahuje cytochromoxidázu a transportuje elektrony ke kyslíku z mezinosiče cytochromu c, který je pohyblivou složkou řetězce.

Existují 2 typy CTD:

1. Kompletní řetězec - vstupují do něj substráty závislé na pyridinu a předávají atomy vodíku dehydrogenázám závislým na NAD

2. Nekompletní (zkrácený nebo redukovaný) CTD, ve kterém jsou atomy vodíku přenášeny ze substrátů závislých na FAD, přičemž se obchází první komplex.

Oxidační fosforylace ATP

Oxidační fosforylace je proces tvorby ATP spojený s transportem elektronů podél tkáňového dýchacího řetězce z oxidovaného substrátu ke kyslíku. Elektrony mají vždy tendenci přecházet z elektronegativních do elektropozitivních systémů, takže jejich transport přes CTD je doprovázen poklesem volné energie. V dýchacím řetězci dochází v každé fázi k poklesu volné energie v krocích. V tomto případě lze rozlišit tři úseky, ve kterých je přenos elektronů doprovázen poměrně velkým poklesem volné energie. Tyto kroky jsou schopny poskytnout energii pro syntézu ATP, protože množství uvolněné volné energie se přibližně rovná energii potřebné pro syntézu ATP z ADP a fosfátu.

K vysvětlení mechanismů konjugace dýchání a fosforylace byla předložena řada hypotéz.

Mechanochemický nebo konformační (Green-Boyer).

Při přenosu protonů a elektronů se mění konformace enzymových proteinů. Přecházejí do nového, energeticky bohatého konformačního stavu, a když se vrátí do své původní konformace, dávají energii pro syntézu ATP.

Hypotéza chemické konjugace (Lipman).

"Spojovací" látky se podílejí na konjugaci dýchání a fosforylace. Přijímají protony a elektrony a interagují s H 3 RO 4 . V okamžiku darování protonů a elektronů se vazba s fosfátem stává makroergní a fosfátová skupina se přenáší na ADP za vzniku ATP fosforylací substrátu. Hypotéza je logická, ale „spojovací“ látky se zatím nepodařilo izolovat.

Chemiosmotická hypotéza Peter Mitchell (1961)

Hlavní postuláty této teorie:

1. vnitřní membrána mitochondrií je nepropustná pro ionty H + a OH −;

2. v důsledku energie transportu elektronů přes komplexy I, III a IV dýchacího řetězce jsou protony odčerpávány z matrice;

3. elektrochemický potenciál vznikající na membráně je přechodnou formou ukládání energie;

4. Návrat protonů do mitochondriální matrice přes protonový kanál ATP syntázy je dodavatelem energie pro syntézu ATP podle schématu

ADP + H3RO4 → ATP + H20

Důkazy pro chemioosmotické teorie:

1. na vnitřní membráně je gradient H + a lze jej měřit;

2. tvorba H + gradientu v mitochondriích je doprovázena syntézou ATP;

3. ionofory (uncouplers), které ničí protonový gradient a inhibují syntézu ATP;

4. inhibitory, které blokují transport protonů přes protonové kanály ATP syntázy, inhibují syntézu ATP.

Struktura ATP syntázy

ATP syntáza je integrální protein vnitřní membrány mitochondrií. Nachází se v těsné blízkosti dýchacího řetězce a označuje se jako komplex V. ATP syntáza se skládá ze 2 podjednotek, označovaných jako F 0 a F 1 . Hydrofobní komplex F0 je ponořen do vnitřní mitochondriální membrány a skládá se z několika protomerů, které tvoří kanál, kterým jsou protony přenášeny do matrice. Podjednotka F 1 vyčnívá do mitochondriální matrice a skládá se z 9 protomerů. Navíc tři z nich vážou podjednotky F 0 a F 1, tvoří jakousi nohu a jsou citlivé na oligomycin.

Podstata chemoosmotické teorie: v důsledku energie přenosu elektronů po CTD se protony přesouvají vnitřní mitochondriální membránou do mezimembránového prostoru, kde vzniká elektrochemický potenciál (ΔμH +), který vede ke konformačnímu přeskupení ATP. aktivní centrum syntázy, v důsledku čehož je možný zpětný transport protonů přes protonové kanály ATP syntázy. Když se protony vrátí zpět, elektrochemický potenciál se přemění na energii makroergické vazby ATP. Výsledný ATP se s pomocí translokázového nosného proteinu přesune do cytosolu buňky a na oplátku ADP a Fn vstupují do matrice.

Fosforylační koeficient (P/O) je počet anorganických fosfátových atomů obsažených v molekulách ATP, počítáno na jeden použitý atom absorbovaného kyslíku.

Fosforylační místa jsou místa v dýchacím řetězci, kde je energie transportu elektronů využita k vytvoření protonového gradientu a poté uložena ve formě ATP během fosforylace:

1. 1 bod - mezi pyridin-dependentními a flavin-dependentními dehydrogenázami; 2 bod - mezi cytochromy b a c 1; 3 bod - mezi cytochromy a a a 3.

2. Při oxidaci substrátů závislých na NAD je tedy P/O koeficient 3, protože elektrony z NADH jsou transportovány za účasti všech CTD komplexů. Oxidace substrátů závislých na FAD obchází komplex I dýchacího řetězce a P/O je 2.

Poruchy energetického metabolismu

Všechny živé buňky neustále potřebují ATP pro různé činnosti. Porušení jakékoli fáze metabolismu, vedoucí k zastavení syntézy ATP, je pro buňku fatální. Nejzranitelnější jsou tkáně s vysokými energetickými nároky (CNS, myokard, ledviny, kosterní svaly a játra). Stavy, při kterých je syntéza ATP snížena, jsou spojeny pojmem „hypoenergetický“. Příčiny těchto stavů lze rozdělit do dvou skupin:

Alimentární - hladovění a hypovitaminóza B2 a PP - dochází k narušení přísunu oxidovatelných substrátů v CTD nebo syntézy koenzymů.

Hypoxické - nastávají, když dojde k narušení dodávky nebo využití kyslíku v buňce.

regulace CTD.

Provádí se pomocí kontroly dýchání.

Řízení dýchání je regulace rychlosti přenosu elektronů podél dýchacího řetězce poměrem ATP/ADP. Čím nižší je tento poměr, tím intenzivnější je dýchání a aktivněji se syntetizuje ATP. Pokud se ATP nepoužívá a jeho koncentrace v buňce se zvyšuje, pak se tok elektronů ke kyslíku zastaví. Akumulace ADP zvyšuje oxidaci substrátu a příjem kyslíku. Mechanismus řízení dýchání se vyznačuje vysokou přesností a je důležitý, protože v důsledku jeho působení rychlost syntézy ATP odpovídá energetickým potřebám buňky. V buňce nejsou žádné zásoby ATP. Relativní koncentrace ATP/ADP v tkáních kolísají v úzkých mezích, zatímco spotřeba energie buňky se může lišit desítkykrát.

Americký biochemik D. Chance navrhl zvážit 5 stavů mitochondrií, ve kterých je rychlost jejich dýchání omezena určitými faktory:

1. Nedostatek SH 2 a ADP – rychlost dýchání je velmi nízká.

2. Nedostatek SH 2 v přítomnosti ADP - rychlost je omezena.

3. Existuje SH 2 a ADP - dýchání je velmi aktivní (je omezeno pouze rychlostí transportu iontů membránou).

4. Nedostatek ADP v přítomnosti SH 2 - dýchání je inhibováno (stav kontroly dýchání).

5. Nedostatek kyslíku, za přítomnosti SH 2 a ADP – stav anaerobiózy.

Mitochondrie v klidové buňce jsou ve stavu 4, ve kterém je rychlost dýchání určena množstvím ADP. Při intenzivní práci mohou být ve stavu 3 (možnosti dýchacího řetězce jsou vyčerpány) nebo 5 (nedostatek kyslíku) – hypoxie.

CTD inhibitory jsou léky, které blokují přenos elektronů přes CTD. Patří sem: barbituráty (amytal), které blokují transport elektronů přes komplex I dýchacího řetězce, antibiotikum antimycin blokuje oxidaci cytochromu b; oxid uhelnatý a kyanidy inhibují cytochromoxidázu a blokují transport elektronů ke kyslíku.

Inhibitory oxidativní fosforylace (oligomycin) jsou látky, které blokují transport H + protonovým kanálem ATP syntázy.

Uncouplery oxidativní fosforylace (ionofory) jsou látky, které potlačují oxidativní fosforylaci, aniž by ovlivnily proces přenosu elektronů přes CTD. Mechanismus účinku odpojovačů spočívá v tom, že jde o látky rozpustné v tucích (lipofilní) a mají schopnost vázat protony a přenášet je přes vnitřní mitochondriální membránu do matrix, přičemž obcházejí protonový kanál ATP syntázy. Energie uvolněná při tomto procesu se rozptýlí ve formě tepla.

Umělé odpojovače - dinitrofenol, deriváty vitaminu K (dicumarol), některá antibiotika (valinomycin).

Přírodní odpojovače jsou produkty peroxidace lipidů, mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, velké dávky hormonů štítné žlázy obsahující jód, termogeninové proteiny.

Termoregulační funkce tkáňového dýchání je založena na rozpojení dýchání a fosforylace. Mitochondrie hnědé tukové tkáně produkují více tepla, protože v nich přítomný termogeninový protein rozpojuje oxidaci a fosforylaci. Je nezbytný pro udržení tělesné teploty novorozenců.

V těle dochází k hydrolýze sacharidů, bílkovin a tuků a vzniklé produkty hydrolýzy - monosacharidy, aminokyseliny, mastné kyseliny a glycerol procházejí přeměnami, při kterých se některé z nich oxidují na oxid uhličitý a voda, které jsou produkty oxidace uhlíku a vodíku. Pokud by systém, ve kterém by měl každý z produktů hydrolýzy biopolymeru, který je substrátem pro následnou oxidaci, měl svou vlastní metabolickou dráhu, byl by takový systém velmi těžkopádný a nespolehlivý. Příroda však problém sjednocení metabolických drah vyřešila organizováním katabolických procesů tak, že na mezistupních těchto procesů vzniká minimální počet stejných metabolitů, které se získávají při oxidaci různých látek. A skutečně, jak je vidět ze schématu, většina oxidačních substrátů se přemění na kyselinu pyrohroznovou - pyruvát (C 3) a poté na acetyl-CoA (C 2), a ten může vzniknout také během oxidace pyruvátu . Acetyl-CoA je zcela oxidován v cyklu trikarboxylových kyselin (CTC - také známý jako Krebsův cyklus nebo citrátový cyklus). Krebsův cyklus je běžnou cestou katabolismu pro sacharidy, bílkoviny a tuky. Energie uvolněná při katabolických reakcích se částečně rozptýlí ve formě tepla, zatímco většina se spotřebuje na anabolické reakce. Přenos energie se provádí pomocí meziproduktů, z nichž hlavní je ATP. Endergonické procesy jsou syntéza adenosintrifosfátu (ATP) z adenosindifosfátu (ADP) a anorganického fosfátu a také syntéza dalších látek s makroergickými vazbami. Tento proces probíhá díky konjugaci energie s katabolickými reakcemi. Exergonickým procesem je hydrolýza ATP, stejně jako jiných trifosfátů. Hydrolýza dodává potřebnou energii pro biosyntézu.

Níže je schéma konjugace anabolických a katabolických procesů:

S 1 oxidovaný substrát, AG< 0

ADP + ATP fosfát + H20, ΔG< 0

Párování

ATP + H20 → ADP + fosfát, AG< 0

Biosyntetický produkt S2, ΔG > 0

Většina ATP v těle pochází z oxidační fosforylace, který se vyskytuje v řetězci přenosu elektronů (ETC). Hlavními substráty tohoto procesu jsou NAD*H a FAD*H 2, které se tvoří především v cyklu TCA, takže jedním z hlavních úkolů katabolismu je syntéza ATP, jakéhosi energetického akumulátoru nezbytného pro následné anabolické reakce. Většina biosyntéz je reduktivní povahy, protože produkty biosyntézy jsou méně oxidované ve srovnání s výchozími materiály. Roli redukčního činidla v takových procesech hraje NAD*H. Omezený počet sloučenin tedy hraje klíčovou roli v metabolismu. Jedná se o pyruvát a acetyl-CoA, látky, které ukončují specifické katabolické dráhy; ATP, produkty hydrolýzy, které přijímají energii pro anabolické procesy; NAD * H a FAD * H 2 jsou koenzymy, při jejichž oxidaci vzniká v těle hlavní část ATP.

Katabolismus sacharidů

Procesy metabolismu uhlohydrátů u lidí začínají v dutině ústní, protože sliny obsahují enzym amylázu, která je schopna rozložit škrob a glykogen na disacharid - maltózu, která štěpí glykogen na glukózu pomocí enzymu maltázy. Vstup glukózy do buněk různých orgánů závisí na hormonu inzulínu, který reguluje rychlost přenosu glukózy přes buněčné membrány. nosné proteiny.

Výměna glukózy v buňce začíná její fosforylací:

Glukóza + ATP glukóza-6-fosfát + ADP

ATP → + ADP

Na rozdíl od volné glukózy není glukóza-6-fosfát schopen projít buněčné membrány fosforylovaná glukóza je tedy jakoby „uzamčena“ v buňce a je zde uložena ve formě glykogenu – živočišného škrobu, který je syntetizován z molekul glukózy-6-fosfátu.

Katabolismus glukózy v buňce může jít třemi hlavními směry, které se liší ve způsobu, jakým se mění uhlíková kostra molekuly:

1. Dichotomická dráha, ve které dochází ke štěpení C-C připojení mezi třetím a čtvrtým atomem uhlíku a z jedné molekuly hexózy se získají dvě triózy (C 6 → 2C 3).

2. Apotomická dráha (pentózofosfát), při které se hexóza přeměňuje na pentózu (C 6 → C 5) v důsledku oxidace a eliminace jednoho (prvního) atomu uhlíku.

3. Glukuronová dráha, kdy dochází k oxidaci a odštěpení šestého atomu uhlíku

Hlavní dráha štěpení glukózy vedoucí k uvolnění energie je dichotomická dráha a v této dráze může být naopak glukóza oxidována a její energie může být získána dvěma způsoby:

1.Nezávislý anaerobní rozpad glukózy na kyselinu mléčnou glykolýza.

glukóza →2-laktát + 134 kJ

Část této energie se spotřebuje na tvorbu dvou molekul ATP a zbytek se rozptýlí ve formě tepla.

2.Aerobní (závislý na kyslíku) rozklad glukózy na oxid uhličitý a vodu

Toto je obrácený proces fotosyntézy:

C 6 H 12 O 6 + 6O 2 ↔ 6CO 2 + 6H 2 O + 2850 kJ

60 % této energie je uloženo ve formě makroergických vazeb ATP, tedy v biologicky dostupné formě. Jak je vidět z výše uvedených rovnic, aerobní cesta je nepochybně výhodnější než glykolýza, protože ze stejného množství glukózy produkuje dvacetkrát více ATP. Aerobní rozklad provádí většina tkání těla s výjimkou červených krvinek. Glykolýza je hlavním zdrojem energie pro maligní buňky. Svaly využívají glykolýzu při velké zátěži, kdy je ztížený přístup kyslíku a následně se v namožených svalech tvoří kyselina mléčná.

Reakční řetězec glykolýzy glukózy zahrnuje jedenáct reakcí, z nichž prvních deset je společných s aerobním rozkladem a jedenáctou je syntéza kyseliny mléčné z kyseliny pyrohroznové (PVA) pomocí NAD*H. Zvažte postupně reakce během aerobního rozkladu glukózy:

1 reakcí je fosforylace glukózy, její aktivace.

Druhou reakcí je izomerizace, glukóza-6-fosfát se přemění na fruktóza-6-fosfát.

3 reakce - fruktóza-6-fosfát je fosforylován na fruktóza-1,6-difosfát.

První tři reakce představují tzv. přípravnou fázi, v této fázi je energie ATP ještě vynakládána na fosforylační reakce:

1

Glukóza-6-fosfát

2- izomerizace

ATP

fruktóza-6-fosfát 7 9 3-fosfoglycerát 10

2-fosfoglycerát běžná cesta

9 H20 ATP

Dalším krokem jsou reakce. glykolytická oxidoredukce, ve kterém je šestiuhlíková kostra rozložena na dvě tříuhlíková a oxidována na pyruvát.

4 reakce - fruktóza-1,6-difosfát se ve své otevřené acyklické formě rozkládá pomocí enzymu aldolázy na dva tříuhlíkaté fragmenty: glyceraldehydfosfát a dihydroxyacetonfosfát.

5 reakce - izomerizace, přeměna dihydroxyacetonfosfátu na glyceraldehydfosfát.

K dalšímu katabolismu dochází pouze prostřednictvím glyceraldehydfosfátu, jehož dvě molekuly jsou v 6. reakci oxidovány pomocí NAD+ na 1,3-difosfoglycerát a uvolněná energie se v tomto případě ukládá ve formě ATP. V tomto případě oxidace aldehydu vede k anhydridu organické kyseliny a kyseliny fosforečné. Dvě molekuly 1,3-difosfoglycerátu se během hydrolýzy přemění na 3-fosfoglycerát a poté se v 8. reakci přenese fosfátová skupina z polohy 3 do polohy 2.

9 reakce - eliminace vody za získání fosfoenolpyruvátu a následně keto-enolové transformace spojené s hydrolýzou, kdy se jedna molekula kyseliny fosforečné odštěpí z dihydroxyacetonfosfátu a enolová forma se převede na ketoformu.

KATABOLISMUS LIPIDŮ

U vyšších živočichů a lidí se lipidy dostávají do žaludku a opouštějí jej téměř neovlivněný kyselým prostředím. V alkalické prostředí V tenkém střevě jsou lipidy hydrolyzovány lipázami. Hydrolyzované lipidy jsou absorbovány do krevního oběhu a transportovány do různých orgánů k dalšímu metabolismu.

Glycerol, mastné kyseliny, mono- a diglyceridy se dostávají do krve střevní stěnou. V krvi jsou mastné kyseliny opět esterifikovány glycerolem, který se váže na krevní bílkoviny a přenáší se do tukové tkáně nebo jater, kde se ukládá. V játrech dochází k hydrolýze za vzniku mastných kyselin, které se oxidují na CO 2 a H 2 O. Při oxidaci se uvolňuje velké množství energie.

Proces oxidace FA zahrnuje mnoho fází. FA je zničen (syntetizován) na fragmenty C-C(přírodní mastné kyseliny se skládají ze sudého počtu atomů uhlíku). Při katabolismu jsou mastné kyseliny nejprve přeměněny na thioestery s koenzymem A, za uvolnění ATP, následně oxidovány na nenasycené kyseliny, FAD slouží jako oxidační činidlo.

C 15 H 31 COOH - kyselina palmitová

O HCoA O FAD

CH 3 (CH 2) 12 CH 2 CH 2 C OH CH 3 (CH 2) 2 CH 2 CH 2 C SCoA

CH 2 (CH 2) 12 CH = SNS SCoA

Cesta proteinového katabolismu začíná hydrolýzou (proteolýzou) za působení enzymů proteázy a peptidázy.

Hydrolýza bílkovin začíná v žaludku působením enzymu pepsinu, k tomu přispívá kyselé prostředí žaludeční šťávy pH = 1-2, ke kterému dochází v důsledku uvolňování žaludečních buněk kyseliny chlorovodíkové.

V tenkém střevě při pH=7,8-8,4 je rozklad bílkovin katalyzován pankreatickými enzymy trypsinem a chymitripsinem.

AA - produkt hydrolýzy bílkovin pocházející z gastrointestinálního traktu, jsou důležitým fondem pro doplnění aminokyselinové zásoby buněk a tkání. Omezený příjem byť jen jedné z esenciálních AA zvenčí způsobuje prudký rozklad vlastních bílkovin tkání, AA se využívají při syntéze vlastních bílkovin, nukleotidů, porfyrinů atd.

Dospělý člověk potřebuje 100 g bílkovin denně. Proteiny mohou být kompletní – všechny esenciální AA jsou dostupné a defektní – ne všechny esenciální AA jsou dostupné. Během dne se rozloží a syntetizuje 400 g bílkovin. Všechny proteiny se obnoví za 35 dní.

Stav metabolismu bílkovin lze posoudit podle dusíkové bilance. Protože se orgánové proteiny liší striktní druhovou a tkáňovou specifičností, má živý organismus schopnost vnesený protein využít pouze v hydrolyzovaném stavu.

Absorpce AA přes membránu tenkého střeva probíhá působením glutathionu. AA vstupují do krevního řečiště portální žíly, poté do jater, kde procházejí řadou transformací.

Charakter metabolismu ve tkáních je do značné míry dán výživou. U lidí a řady dalších savců procházejí produkty absorbované po trávení sacharidů, lipidů a bílkovin obsažených v potravě metabolickými přeměnami. Jedná se především o glukózu, triacylglycerol a aminokyseliny. U přežvýkavců (a v menší míře i u ostatních býložravců) je celulóza trávena symbiotickými mikroorganismy za vzniku nižších homologů organických kyselin (octová, propionová, máselná); metabolismus tkání u těchto zvířat je přizpůsoben využití nižších mastných kyselin jako hlavního substrátu.

Metabolismus sacharidů (obr. 16.2)

U všech savců se glukóza v buňkách přeměňuje na pyruvát a laktát prostřednictvím metabolické dráhy zvané glykolýza. Tato cesta vyžaduje předchozí fosforylaci. Glykolýza může probíhat za nepřítomnosti kyslíku (anaerobně), pokud je konečným produktem laktát. Tkáně spotřebovávající kyslík (aerobní podmínky) jsou schopny přeměnit pyruvát na acetyl-CoA, který pak může vstoupit do cyklu kyseliny citrónové; v tomto cyklu je acetyl-CoA zcela oxidován, dokud se většina potenciální volné energie procesu neuloží ve formě ATP v důsledku oxidativní fosforylace (obr. 17.2). Glukóza tedy slouží jako hlavní palivo pro mnoho tkání, ale podílí se (a její metabolity) i na dalších procesech. 1. Glukóza se přeměňuje na polymerní glykogen, který

Rýže. 16.2. Obecný diagram metabolismu sacharidů, zobrazující hlavní konečné produkty.

uloženy v řadě tkání, zejména v kosterním svalstvu a v játrech. 2. Substrát pentózofosfátové dráhy je jedním z meziproduktů glykolýzy. Tato dráha slouží jako zdroj redukčních ekvivalentů používaných v biosyntetických procesech, jako je biosyntéza mastných kyselin; kromě toho je zdrojem ribózy, nezbytné pro syntézu nukleotidů a nukleové kyseliny. 3. Trnosofosfát, vznikající v jednom ze stupňů glykolýzy, je zdrojem glycerolu využívaného při syntéze acylglycerolů (tuků). 4. Pyruvát a řada meziproduktů cyklu kyseliny citrónové jsou zdroji uhlíkových skeletů používaných při syntéze aminokyselin a acetyl-CoA slouží jako hlavní stavební blok při syntéze mastných kyselin s dlouhým řetězcem a cholesterolu, prekurzoru všech steroidy produkované tělem.

Metabolismus lipidů (obr. 16.3)

Zdrojem mastných kyselin s dlouhým řetězcem je de novo syntéza z acetyl-CoA (který se zase tvoří ze sacharidů) a dietních lipidů. V tkáních mohou být mastné kyseliny buď oxidovány na acetyl-CoA (P-oxidovány) nebo esterifikovány na acylglyceroly (triacylglycerol je hlavní energetická rezerva těla). vzniká při -oxidaci, účastní se řady důležitých procesů.

1. Acetyl-CoA může být zcela oxidován na v cyklu kyseliny citrónové. Mastné kyseliny jsou zdrojem značného množství energie (tkáňového paliva), když jsou využívány v procesu P-oxidace a poté při reakcích cyklu kyseliny citrónové.

2. Acetyl-CoA slouží jako zdroj uhlíkových atomů pro cholesterol.

3. V játrech z něj vzniká acetoacetát - původní ketolátka. Ketolátky jsou alternativním ve vodě rozpustným tkáňovým palivem, které se za určitých podmínek může stát důležitý zdroj energie (například při půstu).

Metabolismus aminokyselin (obr. 16.4)

Aminokyseliny jsou nezbytné pro syntézu bílkovin. Některé z nich musí být dodávány s jídlem ( esenciální aminokyseliny), protože tkáně nejsou schopny je syntetizovat. Zbývající aminokyseliny (neesenciální) také pocházejí z potravy, ale mohou být také vytvořeny z meziproduktů metabolitů transaminací, tj. přenosem aminoskupin z jiných aminokyselin, které jsou přítomny v nadbytku. Po deaminaci se ze složení močoviny odstraní přebytek aminového dusíku; uhlíkový skelet zbývající po transaminaci je buď oxidován na cyklus kyseliny citrónové nebo přeměněn na glukózu (glukoneogeneze) nebo ketolátky.

Rýže. 16.3. Obecné schéma metabolismu lipidů s uvedením hlavních konečných produktů. Ketolátky zahrnují acetoacetát, 3-hydroxybutyrát a aceton.

Rýže. 16.4. Obecné schéma metabolismu aminokyselin s uvedením hlavních konečných produktů.

Kromě využití při syntéze bílkovin slouží aminokyseliny jako prekurzory řady důležitých sloučenin – purinů, pyrimidinů, hormonů (například adrenalinu a tyroxinu).

Svalová síla je obvykle chápána jako schopnost překonat vnější odpor, případně proti němu působit svalovým napětím.

Rychlostně-silové vlastnosti závisí především na energetickém zásobení pracujících svalů a na jejich strukturních a morfologických vlastnostech, které jsou do značné míry předurčeny geneticky.

Projev síly a rychlosti je typický pro fyzické zátěže prováděné v pásmu maximálního a submaximálního výkonu. Dodávka energie rychlostně-silových kvalit tedy zahrnuje především anaerobní cesty resyntézy ATP – kreatin-fosfát a glykolytiku.

Resyntéza ATP je nejrychleji nasazena díky kreatinfosfátové reakci. Svého maxima dosáhne během 1–2 s po zahájení práce. Maximální výkon tohoto způsobu tvorby ATP převyšuje rychlost glykolytické a aerobní dráhy syntézy ATP 1,5krát, respektive 3krát. Díky kreatinfosfátové dráze resyntézy ATP jsou svalové zátěže prováděny s největší silou a rychlostí. Hodnota maximální rychlosti kreatinfosfátové reakce zase závisí na obsahu kreatinfosfátu ve svalových buňkách a aktivitě enzymu kreatinkinázy. Pomocí fyzických cvičení je možné zvýšit zásoby kreatinfosfátu a aktivitu kreatinkinázy, což vede k rychlému vyčerpání kreatinfosfátu ve svalech.

K tomuto účelu slouží krátkodobá cvičení prováděná s maximálním výkonem. Dobrým efektem je použití metody intervalového tréninku, která se skládá ze série takových cvičení. Sportovci je nabídnuta série 4–5 cvičení o maximální síle v délce 8–10 s. Odpočinek mezi cviky v každé sérii je 20–30 s. Doba odpočinku mezi sériemi je 5-6 minut.

Výkon rychlostních a silových zátěží v pásmu submaximálního výkonu je zásobován energií především díky glykolytické resyntéze ATP. Možnosti tohoto způsobu získávání ATP jsou dány intramuskulárními zásobami glykogenu, aktivitou enzymů zapojených do tohoto procesu a odolností organismu vůči kyselině mléčné tvořené z glykogenu. Proto se pro rozvoj rychlostně-silových schopností na bázi glykolytické dodávky energie využívá trénink splňující následující požadavky. Nejprve by měl trénink vést k prudkému poklesu obsahu svalového glykogenu a následně k jeho superkompenzaci. Za druhé, při tréninku se musí kyselina mléčná hromadit ve svalech a krvi pro následný rozvoj odolnosti vůči ní v těle.

Odpočinkové intervaly jak mezi jednotlivými cviky, tak i mezi sériemi cviků jsou pro obnovu glykogenových zásob jednoznačně nedostatečné a v důsledku toho v průběhu tréninku obsah svalového glykogenu postupně klesá až k velmi nízkým hodnotám, což je předpokladem pro vznik výrazné superkompenzace.

Strukturní a morfologické znaky svalů, které určují možnosti projevu síly a rychlosti, se týkají stavby jak jednotlivých svalových vláken, tak i svalu jako celku. Rychlostně-silové vlastnosti jednotlivého svalového vlákna závisí na počtu kontraktilních elementů - myofibril - a na vývoji sarkoplazmatického retikula obsahujícího ionty vápníku. Sarkoplazmatické retikulum se také podílí na vedení nervových vzruchů ve svalové buňce. Obsah myofibril a vývoj sarkoplazmatického retikula nejsou u svalových vláken různých typů stejné. Podle převahy určitých způsobů tvorby ATP, chemického složení a mikroskopické struktury se rozlišují tři hlavní typy svalových vláken: tonická, fázická a přechodná. Tyto typy vláken se také liší svou vzrušivostí, časem, rychlostí a silou kontrakce, délkou fungování.

Tonická vlákna obsahují poměrně velké množství mitochondrií, obsahují hodně myoglobinu, ale málo kontraktilních prvků – myofibril. Hlavní mechanismus resyntézy ATP v takových svalových vláknech je aerobní. Proto se stahují pomalu, vyvíjejí malou sílu, ale mohou se stahovat na dlouhou dobu.

Fázická vlákna mají mnoho myofibril, dobře vyvinuté sarkoplazmatické retikulum a přibližuje se k nim mnoho nervových zakončení. Mají dobře vyvinutá kolagenová vlákna, což přispívá k jejich rychlé relaxaci. V jejich sarkoplazmě jsou významné koncentrace kreatinfosfátu a glykogenu, vysoká je aktivita kreatinkinázy a enzymů glykolýzy. Relativní počet mitochondrií v bílých vláknech je mnohem menší, obsah myoglobinu v nich je nízký, takže mají bledou barvu. Dodání energie bílým svalovým vláknům se provádí díky kreatinfosfátové reakci a glykolýze. Kombinace anaerobních drah resyntézy ATP s velkým počtem myofibril umožňuje vláknům tohoto typu vyvinout vysokou rychlost a kontrakční sílu. Vzhledem k rychlému vyčerpání zásob kreatinfosfátu a glykogenu je však pracovní doba těchto vláken omezená.

Přechodná svalová vlákna svou strukturou a vlastnostmi zaujímají mezipolohu mezi tonickým a fázickým.

I z takto stručného výčtu rozdílů mezi typy svalových vláken vyplývá, že pro projev síly a rychlosti jsou vhodnější vlákna bílá a jim strukturou blízká přechodová vlákna. Výraznější rychlostně-silové kvality, ceteris paribus, jsou tedy ty svaly, u kterých je poměr mezi svalovými vlákny posunut směrem k bílým.

Poměr mezi vlákny různých typů v kosterních svalech není stejný. Svaly předloktí, bicepsy ramene, svaly hlavy a další tedy obsahují převážně fyzická vlákna. Svaly trupu, přímý břišní sval, přímý stehenní sval obsahují především tonická vlákna. Odtud je snadné pochopit, proč se tyto svalové skupiny výrazně liší v takových vlastnostech, jako je vzrušivost, rychlost, síla, vytrvalost.

Poměr mezi různými typy svalových buněk u každého člověka je geneticky předem daný. Pomocí pohybové aktivity určitého charakteru je však možné cíleně vyvolat změnu spektra svalových vláken. Prostřednictvím aplikace silových cvičení dochází k posunu tohoto spektra směrem k převaze bílých vláken, která mají oproti červeným a přechodným větší průměr, což v konečném důsledku vede k hypertrofii trénovaných svalů. Hlavní příčinou hypertrofie je v tomto případě zvýšení obsahu kontraktilních elementů ve svalových buňkách – myofibrilách. Svalová hypertrofie způsobená energetickým zatížením proto patří k myofibrilárnímu typu.

Fyzické zátěže používané pro rozvoj svalové hypertrofie myofibrilárního typu na biochemické úrovni by měly vést k poškození myofibril s jejich následnou superkompenzací. K tomuto účelu se používají různé cviky se zátěží.

K rozvoji síly se často používá metoda opakovaných cviků s napětím 80–90 % maximální síly. Nejúčinnější zatížení je 85 % maximální pevnosti. V tomto případě je počet opakování "do selhání" obvykle 7-8. Každé cvičení se provádí v sériích, jejichž počet se pohybuje od 5 do 10, s několikaminutovými přestávkami mezi nimi. Rychlost cvičení je dána účelem tréninku. Pro převládající nárůst svalové hmoty se cviky provádějí pomalým nebo mírným tempem. Pro současný rozvoj síly a rychlosti se cvičení provádějí v explozivně hladkém režimu: počáteční fáze pohybu se provádí vysokou rychlostí a končí co nejplynuleji. Proto by v rychlostně-silových sportech měli sportovci během období silového tréninku opustit pomalé provádění silových cvičení, protože v tomto případě je schopnost svalů rychle kontrahovat.

Doba zotavení po rychlostně-silovém tréninku je 2-3 dny. Avšak změnou svalových skupin, na které je zátěž zaměřena, lze tréninky provádět v kratších intervalech odpočinku.

Předpokladem efektivního silového tréninku je kompletní strava bohatá na bílkoviny, protože myofibrily se skládají výhradně z bílkovin. Existují důkazy, že ultrafialové záření přispívá k rozvoji svalové hypertrofie. Předpokládá se, že pod vlivem ultrafialového záření se zvyšuje tvorba mužských pohlavních hormonů, které stimulují syntézu bílkovin v těle.