Saada oma head tööd teadmistebaasi on lihtne. Kasutage allolevat vormi

Üliõpilased, magistrandid, noored teadlased, kes kasutavad teadmistebaasi oma õpingutes ja töös, on teile väga tänulikud.

Kursuse töö

teemal:

« Biokeemilised rajad psüühika- ja närvihaiguste mehhanismide uurimisel»

SISSEJUHATUS

Kesknärvisüsteemi patoloogilised seisundid on arvukad, mitmekesised ja esinemis- ja arengumehhanismi poolest äärmiselt keerulised. See töö näitab ainult viise, kuidas biokeemikud on saavutanud mõningast edu mitmete kesknärvisüsteemi haiguste ja haigusseisundite aluseks olevate patoloogiliste protsesside üksikute elementide mõistmisel.

1. SISEMISE TURGUSE KEEMILISED TEGURIDNARKOMATTESÕLTUVUSES

Primitiivsetel organismidel on kesknärvisüsteemi reaktsioonide ahel, mis algab ühe või teise motivatsiooni, näiteks nälja, sigimisinstinkti vms toimel, minimaalse vahelülide arvuga ja lõpeb otsesega. eesmärgi saavutamine või ebaõnnestumine. Lõppeesmärgi saavutamine on kõige lihtsam tugevdamine, rahuldust pakkuv tegur. Suhteliselt kõrgelt arenenud organismides võib eesmärgi saavutamise protsessi jagada suuremaks arvuks etappideks. Vaheetapi läbimist lõpptulemusega ei premeeri ja nagu kindlaks tehtud, on olemas süsteem nn. sisemine tugevdus. Näiteks teatud tööd tehes, kaasaegne inimene, reeglina ei saa pärast valmimist toidutasu, vaid saab raha, kogedes samas teatud rahulolu ja kindlustunnet võimes saavutada raha abil toidu soetamise ja tarbimise eesmärk. Kesknärvisüsteemis võivad rahulolutunnet pakkuda mitmed humoraalsed tegurid, mille hulka kuuluvad eelkõige neuropeptiidid – mõned opioidid, neurotensiin jne.

Lihtsaim eksperiment, mis võimaldab neid humoraalseid tegureid loomkatsetes paljastada, on anda neile võimalus valida aineid, mis tekitavad ise ajuvatsakesse manustatuna meeldivaid aistinguid. Näiteks valge rott, kellel on ajju siirdatud kanüülid ja kellel on võime ühele või teisele pedaalile vajutades süstida endale mõne uuritava aine lahust, läheb üsna kiiresti erinevate pedaalide juhuslikult vajutamiselt ilmselgelt eelistatavale enesele. üsna kitsa ainete valiku manustamine. Selliste katsete jaoks on ka keerulisemaid vorme.

Selle tulemusena on mõned opioidneuropeptiidid nüüd eelistatud ainete kategoorias – tõenäoliselt sisemised tugevdajad – p. - eidorfiin Ja eike falins, ja neurotensiin. Samal ajal tuvastatakse ka neuropeptiide, millel on vastupidine toime: vasopressiin ja ilmselt melanostatiin Ja türoliberiin.

Tuues endale väljastpoolt tasu neuropeptiide, loobub loom normaalsest mehhanismist, mis on looduslikes tingimustes vajalik eesmärgini viiva tee tagamiseks, mille läbimist premeerib sisemise keemilise signaali - sisemise rahulolu teguri - moodustumine. .

Paljud teadlased peavad neid katseid uimastisõltuvuse mudeliks. Narkomaania olemus seisneb sellest vaatenurgast välise keemilise mõjuri asendamises loomuliku sisemise keemilise tasuga. Selline asendamine, sisemise teguri keemilise ekvivalendi olemasolul, ei nõua sihikindlat tööd ja mitmeid muid protsesse, et saavutada rahulolu, naudingu jne seisund. Eksogeensed opiaadid - morfiin ja selle analoogid – on sisemiste opioidide ekvivalendid, mis interakteeruvad samade ajuretseptorite klassidega kui opioidneuropeptiidid. Iseloomulik on see, et kõige tõestatud vahend narkomaanide võõrutusnähtude leevendamiseks on spetsiifiline opiaadiretseptorite blokeerija - naloksoon, samuti selle analoogid.

Seetõttu leiavad opiaatidest põhjustatud sõltuvuse mehhanismid tõlgenduse, mida võib liigitada üsna põhjendatud hüpoteesiks. Paljude teiste ravimitega on olukord keerulisem - kokaiin, kaniabinoidid, LSD, mezkaliinid ja teised.. Mõnega seoses vaadeldakse ülaltoodud hüpoteese. Eriti, catejo l amiinid, eriti norepinefriin, Ja serotoniin, teatud ajupiirkondades on kaasatud sisemise tugevdamise protsessidesse. Sellest annavad tunnistust katehhoolamiinergiliste ja serotonergiliste radade ääres paiknevad tsoonid, mille ärritus tekitab rahulolu-, naudingu- jne tunde. Teadaolevalt häirivad paljud ülalmainitud narkotiinid katehhoolamiinergilise ja serotoniinergilise neurotransmissiooni toimimist. Seetõttu, ehkki väiksema tõendusastmega kui opiaadiravimite puhul, kehtib hüpotees narkomaaniast kui sisemiste tugevdustegurite asendusest ka paljude mitte-opiaatühendite puhul. Samuti tuleks meeles pidada, et mehhanismid ja keemilised tegurid sisemised tugevdused on teada vaid osaliselt.

Väljatoodud hüpoteesi raames püüdsid nad järeldada andmeid alkoholismi tekkemehhanismide kohta. Alkoholismi arengu, opioidpeptiidide taseme, mittepeptiidsete tegurite, nagu opiaadid, katehhoolamiinid, serotoniin ja muud humoraalsed regulaatorid, vahel on keerulised seosed. Nende suhete keerukus on selline, et välistamata sisemiste tugevdavate tegurite rolli, on soovitatav arvesse võtta mitmeid andmeid eelkõige alkoholismi mehhanismide kohta.

2. ATSETALDEHÜÜD, MITTEPEPTIIDSED JA PEPTIIDSED OPIOIDID JA ALKOHOLISM

Biokeemiliste mehhanismide varajased uuringud alkoholism viis kolme olulise fakti väljaselgitamiseni. Esiteks on etanool membraanikindel aine ja võib mürgistust põhjustavate kontsentratsioonide korral muuta retseptorite ja paljude membraani sisenevate ensüümide seisundit. Teiseks, kehas, eriti maksas, laialdaselt esindatud ensüüm - alkoholdehüdrogenaas, osaleb paljude regulatoorsete ühendite metabolismis, puutub kokku väljastpoolt tuleva etanooliga ja on justkui hajutatud mitmetest normaalsetest funktsioonidest, mis omakorda põhjustab kõrvalekaldeid mitmete regulaatorite sünteesis. Kolmandaks ja lõpuks muudab alkoholdehüdrogenaas osa sissetulevast etanoolist kiiresti atseetaldehüüdiks; viimane võib olla mitmete bioaktiivsete tegurite tekke allikaks ja lisaks põhjustab selle otsene mõju ajule ebameeldivaid aistinguid – pohmelli sündroomi; siis atseetaldehüüd oksüdeeritakse järk-järgult mitokondriaalse toimega atseetaldehüüddehüdrogenaas ja saadud atsetaati saab kasutada rasvhapete sünteesiks jms. Atsetaldehüüdi tekitatud aistingud olid lähtepunktiks mitmete alkoholivastaste ravimite loomisel, mis pärsivad atseetaldehüüddehüdrogenaasi, suurendades seeläbi atseetaldehüüdi taset ja kiirendades selle tulemusena tõsise seisundi tekkimist pärast isegi väikeste annuste võtmist. alkohol. Eelkõige selline selle ensüümi inhibiitor nagu teturam, mille süstemaatiline kasutuselevõtt toob alkoholismi ravis mõningast kasu. Eriti paljutõotavad olid efektid, mis võimaldavad kaua aega muuta etanooli metabolismi kahe peamise ensüümi aktiivsust. Alkohoolsete rottidega tehtud katsetes osutus neid ensüüme siduvate autoantikehade esilekutsumine tõhusaks.

ja suhtlemine serotoniiniga, - metüültetrahüdro-- Carbo-lin:

Nendel ühenditel on mõningane struktuurne sarnasus morfiiniga.

Adetaldehüüd on võimeline pärssima ka dopamiini katabolismi ühte etappi – selle oksüdatiivset deaminatsiooni – nii, et koguneb vaheprodukt – 3,4 - dioksüfenüülatsetaldehüüd. Viimane, suheldes uuesti dopamiiniga, moodustub tetrahüdropapaveroliin, omakorda võimelised muutuma ühenditeks, mille struktuur läheneb järjest enam morfiinile, sealhulgas - normorfiin:

IN viimased aastad jälgitavad metaboolsed rajad, mis viivad imetajate, isegi kodeiini ja morfiini moodustumiseni, kuigi väga väikestes kogustes. Pealegi võib nüüd oletada, et paljud selle seeria ühendid on ajus pidevalt mikrokontsentratsioonides olemas. Etanooli sissetoomine väljastpoolt ja sellest atseetaldehüüdi moodustumine tõstab aga järsult morfiinitaoliste ühendite taset.

On kindlaks tehtud, et salsolinool ja teised atsetaldehüüdi osalusel moodustunud endogeensed morfiini analoogid toimivad sõltuvalt kontsentratsioonist ja muudest tingimustest nii opioidiretseptorite agonistide kui ka blokaatoritena. Sellise interaktsiooni tagajärjed võivad seisneda esiteks endogeensete tasutegurite asendamises ja teiseks, kui salsolinooli kontsentratsioon alkohooliku kehas pidevalt suureneb, siis blokeeritakse retseptorid enda endogeense, enamuse suhtes. piisavad premeerimistegurid võivad põhjustada pidevat rahulolematust ja julgustada uimasteid otsima.

Kuigi ühte neist võimalustest on raske eelistada, viitab salssolinooli ja sarnaste mittepeptiidsete morfiinitaoliste ühendite moodustumine alkoholismi korral opioidsüsteemi tõenäolisele seosele alkoholismi mehhanismiga. Sama idee juhib asjaolu, et klassikaline opiaadiretseptorite blokeerija - naloksoon kasulik ka alkoholismi ravis.

Lõpuks näitab see, et enamikul alkohoolikutel suureneb morfiinitaoliste ühendite vastaste antikehade tase. Seetõttu otsivad tänapäeva teadlased pärast opioidpeptiidide avastamist korrelatsioone nii viimaste taseme kui ka ühelt poolt opioidiretseptorite seisundi ning alkoholismi sügavuse ja faasi vahel. teisest küljest on see mõistetav. Praegu leitud korrelatsioonid, mis kinnitavad opioidisüsteemi enam-vähem olulist osalust alkoholismi mehhanismides, viitavad üsna keerukatele, mõnikord vastuolulistele seostele. Näiteks kuvatakse vähem sisu metenkefaliin loomade ajus, kellel on eelsoodumus alkoholile ja madalam kontsentratsioon hüpotalamuses p -endorfiin arenenud alkoholismiga loomadel, kellel on pärilik eelsoodumus alkoholismile.

Samuti on kindlaks tehtud, kuigi mitte kõigis katsemudelites, et etanooli lisamine sellistele loomadele suurendab metenkefaliini ja p-endorfiini taset.

Neid andmeid võib püüda tõlgendada nii, et endogeensete opioidide vähenenud tase ajus põhjustab iha etanooli järele, mis põhjustab opioidide moodustumist ajus, st. humoraalsete tasusüsteemide normaliseerimiseks. See on kooskõlas võõrutusnähtustega ja alkoholi iha vähese vähenemisega opioidneuropeptiidide sissetoomisel väljastpoolt, samuti mõningate opioidpeptiidide proteolüütilise lagunemise inhibiitoritega organismis. Mitmete eksperimentaalsete andmetega on aga raske sellise tõlgendusega nõustuda. Seega, erinevalt metenkefaliinist, suureneb leuenkefaliini sisaldus alkoholismile eelsoodumusega loomade ajus.

Andmed p-endorfiini taseme muutuste kohta plasmas ja tserebrospinaalvedelikus etanooli kasutuselevõtuga on vastuolulised. Arusaamatuse allikaks on ka tõsiasi, et alkoholismi puhul on võimalik, ja mitmetes töödes on registreeritud, etanooli mainitud membranotroopia tõttu mitte ainult endogeensete opioidide taseme muutused, vaid ka nende retseptorite seisund. On tõendeid enkefaliinide afiinsuse vähenemise kohta nende retseptorite suhtes etanooli mõjul. Seetõttu on endogeensete opioidide rolli alkoholismis rangeks arvessevõtmiseks vaja ühiselt kaaluda andmeid opioidide taseme ja nende retseptorite seisundi kohta. Sellised andmed ei ole veel piisavad.

Katehhoolamiinide ja serotoniini rolli kohta alkoholismi kujunemisel on kogutud rikkalik, kuigi taas mitmetähenduslik eksperimentaalne materjal. Etanooli toimel on selge sõltuvus lavast, alkoholismi arengu faasist.

Ühekordne etanooli annus põhjustab esialgu katehhoolamiinide - dopamiini ja norepinefriini - suurenenud vabanemise, tõenäoliselt alkoholi membranotroopse toime tõttu presünaptiliste retseptorite suhtes. Sekreteeritud katehhoolamiinid kuuluvad eufoorilist seisundit põhjustavate sisemiste tasutegurite hulka. Pärast katehhoolamiinide vabanemist käivitub pöördregulatsiooni süsteem, mis mitte ainult ei normaliseeri süsteemi seisundit, vaid tekitab ajutise katehhoolamiinide puuduse sünaptilises pilus ja kehavedelikes. Võib-olla on see üks motiveerivaid tegureid etanooli tarbimist korrata.

Kroonilise alkoholismi väljakujunemisega näib katehhoolamiinide vähenenud toodangu, suurenenud lagunemise ja suurenenud tagasihaarde seisund olevat fikseeritud, luues, nagu arvatakse, püsiva mehhanismi, mis sunnib sagedast etanooli tarbimist nende häirete ajutiseks parandamiseks. Alkoholitarbimise täielik lõpetamine arenenud kroonilise alkoholismi staadiumis viib kõigi olemasolevate katehhoolamiinide sünteesi, vabanemise ja säilitamise mehhanismide hädaolukorras mobiliseerimiseni sünaptilises pilus. Eelmistel etappidel dereguleeritud süsteem töötab nii, et katehhoolamiinide tase ei normaliseeru, vaid nende, eriti dopamiini, kontsentratsiooni ülemäärane tõus. Nad on seotud abstinentsi arenguga.

Sarnane on üldiselt serotoniini väljundi muutuste ja transformatsioonide dünaamika. Selle vabastamise moonutused võivad olla seotud eufooria ja hallutsinatsioonidega. Serotonergilise süsteemi roll on aga endiselt mitmetähenduslik - Ühest küljest pärsivad mitmed serotoniini sünteesi ja vabanemise stimulaatorid, tagasihaarde blokaatorid ja paljud agonistid iha etanooli järele. Samal ajal pärsivad etanooli tarbimist ka selektiivsed 5HT3 retseptori antagonistid ja serotoniini sünteesi inhibiitorid, nagu p-klorofenüülalaniin. Loomade aktiivne immuniseerimine serotoniini vastu põhjustab selle taseme langust vereplasmas ja ajus ning katseloomadel alkoholihimu pärssimist. Ilmselt on serotoniinergilise süsteemi osalemine alkoholi iha mehhanismides väga tihedalt seotud serotoniini retseptorite tüübiga, samuti mõlema retseptori lokaliseerimisega ja selle vahendaja sünteesikohtadega.

Aju peamine inhibeeriv süsteem, GABAergiline süsteem, on samuti seotud narkomaania ja alkoholismi mehhanismidega. Selle süsteemi allasurumine võimaldab mõista patoloogiliste soovide stabiilsust.

Iseloomulik on see, et mitmete neuropeptiidide mõju alkoholihimule korreleerub enam-vähem nende osalemisega stressirohke seisundite väljakujunemises või mahasurumises. Üldiselt on teada, et stress ise stimuleerib alkoholiisu. Tugevaks stressivastaseks aineks osutunud peptiid deltasna vähendab süstemaatilise kasutuselevõtuga katseloomadel oluliselt etanooli tarbimist. Alkoholile eelsoodumusega valgetel rottidel väheneb selle sisaldus vereplasmas ja juttkehas.

Üldiselt ei moodusta esitatud alkoholismi neurokeemiliste mehhanismide uuringute tulemused veel ühtset ühtset pilti, vaid näitavad selle kujunemise aja suhtelist lähedust.

3. HIRM, FOOBIAD,R-KARBOLIINID, ENDOSEPIINNID JA KOLETSISTOKINIIN_4

Suhteliselt kaua aega tagasi lõid farmakoloogid uue trankvilisaatorite klassi - bensodiasepiinid, nüüdseks laialt levinud meditsiinipraktikas. Seejärel tuvastati ajus nende ühendite retseptorid. Kuna nende retseptorite sisemised ligandid ei olnud teada, nimetati need diasepaami retseptoriteks. Lisaks selgus, et need retseptorid on osa gamma-aminovõihappe retseptoritest või sõltumatust retseptorist, mis on tihedalt seotud GABA retseptoriga. Lõpuks õnnestus eraldada mõned nende retseptorite endogeensed ligandid: esiteks suur peptiid - eudosepiin, koosneb umbes sajast aminohappejäägist, selle aktiivseteks fragmentideks on väikesed 18- ja 6-liikmelised peptiidid ja teiseks mittepeptiidsed ühendid - derivaadid nö - karboliinid. Viimase näide on metüültetrahüdro- karboliin. Endosepiinide aktiivsetel fragmentidel on struktuur: QATVGDVNTDRPGLLDLK ja GLLDLK.

Need ühendid mõjutavad loomade käitumist, vastupidiselt GABA ja selle analoogide toimele. Need põhjustavad ärevust, hirmu ilminguid ja närilistega tehtud katsetes konflikti soodustavat käitumist. Ameerika Ühendriikides on dokumenteeritud äge ärevus ehk paanikaseisund inimestel, kellele süstiti ühte β-karboliini derivaati.

Mis puudutab rahusteid - bensodiasepiine, millega see uuringute seeria algas, siis osutusid need endosepiini retseptorite blokaatoriteks, mis pärsivad nende koostoimet endogeensete hirmu, ärevuse ja konflikti soodustavate teguritega.

Viimastel aastatel on neurokeemikute ja psühhiaatrite tähelepanu köitnud veel üks peptiid, mis põhjustab ärevust, hirmu ja paanikat nii inimestel kui loomadel – väikseim ajus leiduvatest koletsüstokiniini C-koonuse fragmentidest – CCK_4. Selle mõju käitumisele vahendab dopamiinergilise süsteemi teatud osade stimuleerimine spetsiaalsete CCK B retseptorite kaudu.Juba sünteesitud on CCK_4 antagonistid, mille abil on võimalik ärevus- ja paanikareaktsioonide taset vähendada nii loomkatsetes kui ka esimestes kliinilistes uuringutes.

Paljude vaimsete häirete biokeemiliste mehhanismide mõistmiseks on nende avastuste tähtsus väga suur. Paljude psüühikahäiretega kaasnevad obsessiivsed hirmud, foobiad, äärmiselt rahutu ja konfliktne käitumine. Need on iseloomulikud eelkõige alkoholismi hilises staadiumis, mõnele skisofreenia ilmingule jne.

4. DOPAMIIN JA PARKINSONISM

Selle aluseks olevate biokeemiliste protsesside paljastamine Parkinsoni tõbi- stereotüübi sügav rikkumine motoorne aktiivsus, selle koordineerimine ja algatamine,- sai patoloogilise neurokeemia üheks esimeseks silmatorkavaks saavutuseks.

Haiguse sündroomi reprodutseeriti loomkatsetes, tutvustades neid 6 _Oksidopamiin. See dopamiini analoog tungib läbi vesiikulite närvilõpmed, mis on mõeldud katehhoolamiinide kogunemiseks ja vabastamiseks, konkureerib viimastega vesiikulitesse sattumise eest ja lõpuks pärsib katehhoolaminergilist ülekannet. Seda protsessi nimetatakse mõnikord keemiline sümpaatia kaotamine, pidades silmas katehhoolamiinide erilist rolli sümpaatilises närvisüsteemis. See nimetus on aga ebatäpne, sest katehhoolamiinid on laialt levinud ja toimivad paljudes teistes närvisüsteemi osades.

Juttkeha dopamiinergilised neuronid, sabatuuma osad ja eriti substantia nigra, mis on stereotüüpse motoorse aktiivsuse peamised kesksed organisaatorid, osutusid selle 6_oksidopamiini toime suhtes väga tundlikeks. Selle tulemusena oli esimest korda võimalik teatud biokeemilise toimesuunaga aine sisseviimisega põhjustada sellist spetsiifilist haigust nagu parkinsonism.

Viimastel aastatel on saanud võimalikuks veelgi täpsemalt määrata neuroneid, mille kahjustus on piisav parkinsonismi tekkeks. Sünteetiline neurotoksiin - metüülfenüültetrapedopüridiin seondub selektiivselt musta aine melaniini sisaldavate neuronitega, põhjustades nende depigmentatsiooni ja parkinsonismi. Täheldati ka musta aine sisalduse olulist vähenemist. metenkefalna Ja koletsüstokiniin ja lõpuks avastati ühe troopilisi funktsioone täitva gliiavalgu puudulikkus seoses glutamiini sünteesivate neuronitega.

Dopamiinergiliste süsteemide osalemine parkinsonismi sündroomis viitab võimalusele leevendada sündroomi dopamiini ajju viimisega. Kuna dopamiin ei läbi hematoentsefaalbarjääri, kasutati patsientidele manustamiseks selle lähimat eelkäijat. dihüdroksüfenüülalaniin. See leevendab oluliselt parkinsonitõve seisundit. Siiski tuleb rõhutada, et dihüdroksüfenüülalaniini suurte annuste pikaajaline manustamine patsientidele, mis suurendab oluliselt dopamiini sünteesi kõigis ajuosades, võib põhjustada sümptomite ilmnemist, mis on sarnased mõne teise vaimuhaigusega – skisofreeniaga, mis on üks mille füsioloogiliseks ja biokeemiliseks ilminguks on just dopamiinergilise süsteemi hüperaktiivsus.

Uusim viis parkinsonismi raviks on siirdada patsiendi aju teatud piirkondadesse terved ajurakud või inimloote mesentsefalonist dopamiini tootma võimelised kuded. Tuleb märkida, et aju immunoloogilise seisundi iseärasused hõlbustavad oluliselt sellist siirdamist. Selliste siirdamiste esimese seeria tulemused on julgustavad. Nüüd koguneb nende operatsioonide tagajärgede pikaajalise jälgimise kogemus ning abordi käigus saadud materjalide kasutamisest loobumiseks töötatakse välja mesentsefaalirakkude kultuure.

5. Skisofreenia, katehhoolamiinid ja sisemised neuroleptikumid

Vägivaldsete vaimuhaigete palatite peaaegu täielik tagasilükkamine tänapäevase psühhiaatria poolt on tingitud kahest põhjusest, mis on välimuselt erinevad, kuid olemuselt sarnased. Esimene seisneb kirurgilises sekkumises - katehhoolaminergiliste radade lõikamine talamusest otsmikukooresse, retikulaarne moodustumine, must aine ja mõned muud ajuosad. See ravim on üsna tõhus skisofreenia agressiivsete ilmingute kõrvaldamiseks, kuid see on seotud vaimsete võimete teatud halvenemisega ja on nüüdseks andnud teed farmakoloogilisele toimele. Viimased seisnevad katehhoolamiinide, eriti dopamiini vastuvõtu ja/või sekretsiooni pärssimises selliste ühendite poolt nagu haloperidool, tritsüklilised antipsühhootikumid Rangelt võttes ei ravi need ained mitte niivõrd skisofreeniahaigeid, kuivõrd suruvad alla selle ilminguid: agressiivset käitumist, hallutsinatsioone, stereotüüpset motoorset aktiivsust jne.

Nende ravimite efektiivsus viib meid lähemale haiguse mehhanismide mõistmisele, sealhulgas sügavale perverssusele ja skisofreeniahaigete katehhoolamiinergilise aju teatud osade patoloogilisele paranemisele, eriti dofalile. inergiline, ülekanne. Leiti, et dopamiini D4 retseptorite tihedus suureneb 4-5 korda. On märkimisväärne, et ühel parimal antipsühhootikumil – klosapiinil – on kõrgeim afiinsus D 4 retseptorite suhtes. Samuti oli dopamiini tase oluliselt kõrgem aju oimusagaras, eriti vasakpoolses amügdalas. Samades osakondades täheldati ka mitmeid morfoloogilisi muutusi - külgvatsakeste mahu suurenemist, parahippokampuse ajukoore hõrenemist jne.

Erinevalt dopamiini sisalduse regulaarsest muutusest on vastuolulised andmed norepinefriini sisalduse kohta skisofreeniku aju erinevates osades. Suhteliselt reprodutseeritavad on andmed norepinefriini taseme tõusu kohta tserebrospinaalvedelikus.

Erilist tähelepanu väärivad teated skisofreenia üksikute ilmingute taastootmisest selliste ainete mõjul, mis kuidagi häirivad katehhoolamiinergiliste ja serotonergiliste süsteemide seisundit. Niisiis, dopamiini analoog on taimne alkaloid mezkaliin põhjustab hallutsinatsioone, sealhulgas värvihallutsinatsioone, millel on sarnased elemendid skisofreeniaga.

Loomad, kes saavad suuri annuseid fenamiin, pärast erutusperioodi ilmutavad nad monotoonset, stereotüüpset motoorset aktiivsust, mis meenutab skisofreenikute oma.

Hallutsinatoorsed nähtused, mida täheldatakse näiteks teatud serotoniini analoogide manustamisel lüsergiinhappe dietüülamiid, väärivad tähelepanu ka skisofreenia puhul mitte ainult katehhoolamiinergilise, vaid ka serotonergilise ülekande väärastumise võimaliku rolli seisukohalt.

Pilt katehhoolamiinergiliste ja võib-olla ka serotonergiliste süsteemide patoloogilisest, tasakaalustamata suurenemisest teatud ajupiirkondades skisofreenia korral ühtib hästi ka andmetega muutuste kohta monoamiini oksüdaaside komplektis ja aktiivsuses, mis lõhustavad pärast närvilõpmest väljumist vastavaid neurotransmittereid. Neljast inimese ajus leiduvast MAO vormist – I, II, II ja III – puudub skisofreenikutel III ja oluliselt muudetud II vorm.

Lõpuks osaleb skisofreenia mehhanismides veel üks neurotransmitterite süsteem, glutamatergiline. Täheldati selle olulist nõrgenemist eesmises ajukoores. Tuletage meelde, et seeria kõrgemaid funktsioone aju. Glutamaadi antagonist pentsüklidiin jäljendab mõningaid skisofreenia sümptomeid loomadel. Praegu uuritakse glutamatergilise retseptori agonistide kasutamise võimalust skisofreenia raviks.

Skisofreenia peptiidide regulatsiooni muutuste kohta on seni kogutud vähem andmeid.

Närvilõpmetes esineb reeglina üks või teine ​​klassikaliste neurotransmitterite seos neuropeptiididega. Eriti sageli sisaldavad dopamiinergilised lõpud koletsüstokiniin _8, vasoaktiivne soolepeptiid ja harvemini somatostatiin Ja aine R. Norad-renergilistes lõppudes on norepinefriini sagedased kaaslased neuropeptiididY Ja enkefaliinid. Samuti on teada, et koletsüstokiniin_8 ja vähem kindlalt somatostatiin inhibeerivad dopamiinergilist ülekannet. Sarnased andmed on saadaval enkefaliinide toime kohta noradrenergilisele ülekandele. Noradrenergilise aktivaator

transmissioon on neuropeptiid Y ja dopamiinergiline, jällegi vähem kindlalt, on vasoaktiivne soolepeptiid. Seetõttu on olulise tähtsusega andmed koletsüstokiniini_8 sisalduse vähenemise kohta skisofreeniahaigete aju hipokampuses ja amygdalas. Samuti väheneb somatostatiini sisaldus hipokampuses ning mandelkehas - methenkefaliin ja substants P, aga vasoaktiivse soolepeptiidi kontsentratsioon amügdalas suureneb.

Kogu see andmete rühm on seotud teabega koletsüstokiniin_8 ja sellega seotud peptiidi neuroleptilise toime kohta - tseruleiin, samuti mõned endorfiine. See väljendub testides, mis on välja töötatud korraga antipsühhootiliste ravimite valimiseks: katalepsia tekitamise võimes, mõjus agressiivsele käitumisele, fenamiini mõju allasurumisel jne. Samuti on näidatud dopamiinergilise ülekande vähenemist nende poolt. katsetes raku tasandil. Kõik see oli aluseks koletsüstokiniini_8, samuti detirosiil- ja desenkefaliin-endorfiinide nimetamisel endogeenseteks antipsühhootikumideks. Kahjuks ei ole katsed kasutada neid raviainetena inimestel skisofreenilise sündroomi leevendamiseks veel käegakatsutavaid tulemusi andnud. Siiani saame rääkida ainult positiivsetest suundumustest, eelkõige koletsüstokiniini või tseruleiini kombineeritud kasutamise väljavaadetest tavapäraste antipsühhootikumidega.

Paljutõotavamad on uuringud, mis põhinevad andmetel koletsüstokiniini lühikese terminaalse tetrapeptiidi - CCK_4 - võime kohta põhjustada ärevus-, hirmu- ja paanikaseisundeid. CCK_4 toime on taas seotud dopamiinergilise süsteemi osa aktiveerimisega. Seetõttu põhinevad lootused CCK_4 antagonistide sünteesil ja testimisel uue ravimite klassi loomisel teatud skisofreenia vormide raviks.

6. KATEHOLAMIINID, NEUROPEPTIIDID JA DEPRESSIOONID

Katehhoolamiinergiliste ja serotonergiliste süsteemide supressioon on seotud depressiivse seisundiga. Katehhoolamiinergilise ülekande pärssimise muster depressiooni korral aga ei ole lihtne üleskutse mida täheldatakse näiteks skisofreenia agressiivsete vormide puhul ja depressiooni mehhanismid ei piirdu ainult klassikaliste mediaatorisüsteemide rikkumistega.

Noradrenergilise ülekande olulise vähenemise kohta depressiooni korral on kogunenud palju andmeid. Vähemal määral väheneb serotonergilise süsteemi aktiivsus. Veelgi vähem nihkeid dopamiinergilises ülekandes. Teistes klassikalistes neurotransmitterisüsteemides olulisi muutusi ei ole. Nende andmetega kooskõlas on depressiooni leevendamise tõhusus suure rühma ravimitega - imipramiin, amitrigiliin, inkasaan ja paljud teised, mille toime seisneb kas norepinefriini ja serotoniini tagasihaarde pärssimises või nende lagunemise pärssimises monoamiini oksüdaaside toimel. Märgime ainult, et see on antidepressantide toimemehhanism ainult kasutamise algstaadiumis. Nende pikaajalise manustamisega kaasnevad keerulised muudatused vahendajate vastuvõtus. Kui inimestele antakse aineid, mis alandavad katehhoolamiini taset, võib tekkida depressioon. Selline aine oli reserpiin, kasutatakse hüpertensiooni ravis.

Seega on katehhoolamiinergilise süsteemi aktiivsuse vähenemise tähtsus depressiooni tekkes ilmne; see langus ei ole aga lihtsalt vastupidine skisofreenia puhul kirjeldatud muutustele. Skisofreenia korral domineerib dopamiinergilise ülekande suurenemine, depressiooni korral domineerib noradrenergilise ja serotonergilise ülekande pärssimine. Samuti arvatakse, et ergastava glutamatergilise ja inhibeeriva GABAergilise süsteemi tasakaalustamatus, mida täheldatakse nii depressiooni kui ka skisofreenia korral, on seotud ka depressioonile iseloomuliku vaimse ja motoorse aktiivsuse pärssimisega. Lõpuks on depressiooniga patsientide ajus leitud olulisi muutusi opiaadiretseptorite tiheduses. See näitab võimalikke kõrvalekaldeid "sisemise tasu" süsteemis.

7. krambid, epilepsia,GLUTAMAADI RETSEPTORID JA NENDE ANTAGONISTID

Krambiseisundite ja eriti sellise haiguse nagu epilepsia biokeemilised mehhanismid erinevad põhimõtteliselt ülalkirjeldatust skisofreenia, depressiooni, narkomaania ja alkoholismi puhul. Tähtis roll epilepsia sündroomi esilekutsumisel kuulub glutamiinergilisse süsteemi. GABAergiliste ja endosepamergiliste süsteemide tähtsus on samuti ilmne.

Glutamiinergilise ülekandega ei ole tihedalt seotud mitte ainult kramplike seisundite esilekutsumise võimalus, vaid ka mitmed kesknärvisüsteemi kõrgemad funktsioonid, näiteks mälu. See on üks põhjusi, miks epilepsia ei piirdu ainult krampliku sündroomiga ja on seotud mitmete keeruliste vaimsete muutustega.

Glutamiinhappe retseptorid on keerulised ja heterogeensed moodustised. Iseloomulik on see, et nende struktuuri ja mitmekesisuse avastamist on kiirendanud ainete avastamine, mida mõnikord nimetatakse ergastavateks neurotoksiinideks. Need sisaldavad kaiinhape, kviskvaalihape ja mitmed teised ühendid, millest paljudel on glutamaadiga ühised struktuurielemendid. Glutamaat võib iseenesest teatud ajupiirkondadesse intratserebraalselt manustatuna põhjustada krampe. Kainaat ja kviskalaat osutusid aga eriti võimsateks krambihoogude indutseerijateks ja pealegi aineteks, mis on võimelised spetsiifiliselt hävitama glutamaadi retseptoreid kandvaid neuroneid.

Glutamaadi retseptoritel leitud seondumiskohad barbituraadid- ained, mis pärsivad nende funktsiooni ja millel on vastavalt krambivastane toime. Üks võimsamaid ja spetsiifilisemaid NMDA_glutamaadi retseptorite blokaatoreid - 2 _Amino_7_fosfonoheptaanhape- hoiab ära epilepsiahoogude teket katseloomadel. Kõik see paneb meid pidama muutusi glutamiinergilises ülekandes üheks võtmeks epileptimorfsete krampide patogeneesis.

Selle hüpoteesi toetuseks on epilepsiahaigete vereplasmas oluliselt kõrgenenud glutamaadi retseptorvalkude vastaste antikehade tase. Seda kasutatakse epilepsia varjatud vormide diagnoosimiseks ja haiguse tõsiduse hindamiseks. See nähtus peegeldab ilmselt hematoentsefaalbarjääri funktsioonide vähenemist epilepsia tekke ajal, millega kaasneb teatud koguste retseptorvalkude ja nende fragmentide vabanemine perifeersesse vereringesse ning lisaks antikehade moodustumine nende vastu. Võimalik, et epilepsia enda patogenees on sarnane autoimmuunsete ajuhaiguste patogeneesiga, mille puhul on peamise kahjustava tegurina ajuvalkude autoantikehad. Viimase hüpoteesi paikapidavuses veenavad esiteks andmed epilepsiahaigete vereplasmas, mitte ainult glutamaadi retseptorvalkude, vaid ka aju sünaptiliste membraanide teiste valkude ja lipiidide vastaste antikehade suurenenud taseme kohta. näiteks valgu S_100 suhtes, samuti aju erinevate valkude ja lipiidide fraktsioonide vastu saadud antikehade ajju sisestamise katsete tulemused. Epileptiformsed protsessid ilmnesid eelkõige gangliosiidide teatud fraktsioonide antikehade süstimisel.

Teine süsteem mille seos krampide ja epilepsiaga on väga tõenäoline, - GABAergic.

Pidurdusfunktsioonid GABAergilised süsteemid on universaalsemad, vähem spetsiifilised kui ergastavate neurotransmitterisüsteemide funktsioonid. See peegeldab eelkõige asjaolu, et GABAergiliste terminalide osakaal ajus on suurim. GABA tsentraalse manustamisega, aga ka selle analoogide, mis võivad läbida hematoentsefaalbarjääri, perifeerse manustamisega tuvastati krampide valmiduse vähenemine ja konvulsiooniseisundite leevendamine. See on sama mõju ühenditel, mis inhibeerivad lagunemist, stimuleerivad GABA sünteesi ja tagasihaaret: naatriumvalproaat, ja progabida, juures -atsetüleen-TAMK ja jne.

GABA retseptoritel on leitud barbituraadi sidumissait. Sel juhul, erinevalt sarnasest kohast glutamaadi retseptoritel, tugevdavad barbituraadid peamise neurotransmitteri toimet.

Seega avaldavad barbituraadid krambivastast toimet, muutes kahe kategooria retseptorite olekut: glutamaat, mis pärsib nende ligandide ergastavat toimet, ja GABAd retseptorid, stimuleerides nende inhibeerivat toimet.

Veelgi enam kinnitab ideed GABAergilise süsteemi rollist krampide ennetamisel ja leevendamisel asjaolu, et GABA sünteesi pärssimine, vastupidi, kutsub esile krampe. Ilmekas näide on avitaminoosi B 6 põdevate inimeste krambid. B6-vitamiin toimib püridoksaal_5_fosfaadi eelkäijana, mis omakorda on kofaktor glutamaadi dekarboksülaas, katalüüsib GABA sünteesi viimast etappi. Provotseerida krampe ja selle ensüümi inhibiitoreid, nagu allüülglütsiin, hüdrasiidid Krambihooge põhjustab ka üks seente mürk - Pikrotoksiin, seondub ka GABA retseptoritega ja pärsib nende aktiivsust. Endosepiinide, peptiidide, mis põhjustavad põnevust, hirmu ja konflikti soodustavat käitumist, seondumiskohad on seotud GABA retseptoritega. Nad vähendavad GABA retseptorite aktiivsust. Seetõttu on arusaadav, et endosepiini retseptori blokaatorid – bensodiasepiini rahustid – osutusid epilepsiaprotsesse leevendavateks aineteks.

Sellega seoses, kuigi esitatud materjal puudutab epilepsia ja epilepsiahoogude olemust, on andmeid selliste mürkide põhjustatud krampide patogeneesi kohta nagu näiteks strühniin Ja teetanuse toksiin. Strühniin blokeerib glütsiini retseptoreid, mis on GABA järel tähtsuselt teine inhibeeriv vahendaja kesknärvisüsteem, mis toimib peamiselt seljaajus. Teetanuse toksiini toime on peamiselt suunatud GABA vabanemise blokeerimisele aju närvilõpmetest, mis viib motoorsete neuronite inhibeeriva toime blokeerimisele. Need andmed rõhutavad taas häirete rolli inhibeerivates neurotransmitterisüsteemides.

See oleks aga ekslik katse taandada epilepsia ja mitmete muude kramplike seisundite patogeneesi ainult muutustele glutamiinergilises süsteemis või selle tasakaalus GABAergilise süsteemiga. Probleemi keerukuse ja selle valdkonna hüpoteeside kiirustamise lubamatuse ilmekaks illustratsiooniks on näiteks andmed opioidpeptiidi methenkefaliini võime kohta põhjustada krampe, kui seda rakendatakse mõnes ajupiirkonnas – väljaspool. tsoonid, kus sellel on opioididele tüüpiline analüütiline toime. Need andmed põhinesid ka eeldusel, et epilepsiahoog on tingitud enkefaliini liiga suurest vabanemisest opioidergilistest otstest koos selle levikuga ajupiirkondadesse, kus see on võimeline esile kutsuma krampe. Epilepsiaeelset seisundit – aurat – tõlgendati antud juhul opioidi eufoorilise toimena. Kahjuks ei võimalda kogu teadaolev andmete kogum epilepsia tekkemehhanismide kohta nii lihtsat tõlgendust aktsepteerida. Siin on eriti oluline epilepsia biokeemiliste ja füsioloogiliste mehhanismide kombineeritud uuring.

Eriti tähelepanuväärsed on hiljutised andmed peptidergiliste süsteemide rolli kohta epilepsia korral ja endogeensete peptiidligandide olemasolu kohta glutamaadi retseptorite jaoks.

Krambiseisundite ja epilepsia patogenees on erinevalt paljudest teistest vaimuhaigustest tihedalt seotud muutustega neuronite energiaprotsessides ja nendes, mis kuuluvad patoloogiliste epileptogeensete fookuste hulka.

Täheldati muutusi neuronite ja nende mitokondrite metaboolses struktuuris: K + ja Na + membraanide läbilaskvuse suurenemine, mis korreleerub membraanivalkude tundlikkuse suurenemisega proteinaaside suhtes, ATP sünteesi vähenemine jne. Ebanormaalsed lokaalsed muutused K + ja Na +, samuti NH 4 + kontsentratsioonides, mis vabanevad epilepsiahoo ajal suurenenud deamidinatsioonireaktsioonide tagajärjel, võivad põhjustada või hõlbustada postsünaptiliste tsoonide depolarisatsiooni, alandada erutuvuse läve ja provotseerida krambihoogu.

Adenosiini retseptorite süsteem Aj on tihedalt seotud aju energeetilise seisundi säilitamisega. Need retseptorid täidavad mitmeid inhibeerivaid energiasäästufunktsioone, põhjustades rahustavat ja krambivastast toimet. Nende kaasamise teostavad adenosiin ja adenosiinmonofosfaat - makroergide, nagu ATP ja AMP, kasutamise lõppsaadus. Näidatakse nende ühendite taseme muutusi epilepsia korral ning uuritakse selle põhjal uute epilepsiavastaste ravimite loomise võimalust.

Nüüd on epilepsia patogeneesis raske lõplikult lahendada küsimust vahendaja, retseptori või energiasüsteemide häirete ülimuslikkusest. Kahtlemata aga nende koosmõju. Sellele viitavad sügavad lokaalsed muutused energiasüsteemides kaiinhappe süstimisel just "epileptilise" aju patoloogiliselt muutunud piirkondades.

8. AJU KOLINERGILISED SÜSTEEMID, R -AMÜLOID, NEUROPEPTIIDID JA SENILDEMENTSUS

Seniilse dementsuse vorm, nn Alzheimeri tüüpi seniilne dementsus, kaasneb eeskätt suure hulga subkortikaalsete neuronite degeneratsioon, mille kolinergilised terminalid on ajus laialt levinud. Lisaks toimuvad degeneratiivsed protsessid ajukoore ja hipokampuse m-kolinergilistes süsteemides, millega kaasneb atsetüülkoliini sünteesi võtmeensüümi taseme langus - koliini atsetüültransferaas ja iseloomulikud morfoloogilised muutused: suurte püramiidneuronite defitsiit, valkude kogunemine - osaleb neuronaalsetes kontaktides ja 2) spetsiifiliste proteaaside poolt osaliselt lõhestades moodustab suure N-otsa fragmendi, mis siseneb aju rakuvälisesse keskkonda ja võtab osa mälu konsolideerimise protsessid. Alzheimeri tõve korral on prekursorvalgu proteolüüs moonutatud ja selle keskosast väljutatakse väike 41 aminohappejäägist koosnev fragment – ​​p-amüloid ise, mis ladestub neuronite pinnale. Ka eelpool mainitud suur killuke, mis stimuleerib mälu kinnistamist, lakkab tekkimast. Selle tulemusena on patsientide mälumisvõime sügavalt halvenenud.

M-kolinergilisse süsteemi kuuluvate suurte neuronirühmade degeneratsiooniga kaasnevad ka põhjalikud muutused mitmetes neuropeptiidisüsteemides. Kahjuks ei saa veel öelda, millised neist on primaarsed ja millised sekundaarsed, kuid väga oluline kortikoliberiini taseme langus kuklakoores ja sabatuumas, samuti somatostatiini taseme langus temporaalses ja eesmises ajukoores, on ilmne. Samal ajal suureneb neuropeptiidi Y tase nn nimetus aines.

Erinevalt paljudest teistest psüühikahäiretest on seniildementsust leevendavate ravimite kohta veel vähe teavet ja seetõttu on vähe täiendavaid kaudseid viiteid haiguse biokeemiliste mehhanismide kohta. Võib vaid märkida olemasolevaid ebavõrdseid andmeid lühiajaliselt haigust leevendavate ja kolinergilist ülekannet võimendavate ravimite kohta, mis igal juhul ei ole vastuolus ülaltoodud ideedega.

Illustreerimaks, kui kahjulik on kiirustamine teaduslike hüpoteeside kujundamisel, tuleks mainida oletust, et Alzheimeri tõve põhjuseks on alumiiniumi toksiline toime. Hüpoteesi autorid lähtusid teadetest kõrge alumiiniumisisalduse kohta hipokampuse neuronites ja mõnes muus ajuosas Alzheimeri tõbe põdevatel inimestel. Seda asjaolu on võrreldud alumiiniumist nõude ja alumiiniumi sisaldavate toidulisandite laialdase kasutamisega tänapäevases ajalooline ajastu. Hiljutiste selle valdkonna uuringute kohaselt ei ole aga alumiiniumisisalduse muutused, kui need on olemas, nii suured, kui varem tundus ning on alust arvata, et ajusse tungimine ja alumiiniumi sidumine neuronite poolt on sekundaarne protsess. mis on tingitud hematoentsefaalbarjääri kaitsefunktsiooni rikkumisest,

9 . MÜELIINI KATIOONVALK, AJU IMMUNOLOOGILISED AUTONOOMIAHÄIRED, ALLERGILINE ENTSEFALOMÜELIIT JA SLITTSKLEROOS

Neurokeemia ja neuroimmunoloogia oluline saavutus on paljude haiguste juhtivate mehhanismide avalikustamine, mis põhinevad protsessil. aksonite müeliini ümbrise kahjustus ja osaline resorptsioon, sealhulgas aju. See protsess on iseloomulik sellistele haigustele nagu allergiline entsefaliit ja hulgiskleroos ning sellega kaasneb sügavad rikkumised kesknärvisüsteemi funktsioonid, eriti anoreksia, ataksia ja halvatus; see lõpeb olulisel osal juhtudest surmavalt.

Võtmeeksperimendiks oli allergilise entsefaliidi tekke võimaluse avastamine erinevatel katseloomadel, kui neile manustatakse perifeerselt omaenda katioonne müeliini valk immunostimulaatoriga - Freundi adjuvant.

MBM moodustab umbes kolmandiku müeliini valkudest. ja on suur peptiid, sealhulgas 160-190 a.a., mille hulgas on eriti kõrge aluseliste aminohappejääkide osakaal - lüsiin, arginiin Ja histidiin- kokku umbes 25%. Isegi selle valgu ühekordne manustamine annustes alla 0,1 mg/kg koos immunostimulaatoritega põhjustas enamikul loomadel 2–4 nädalaga allergilise entsefaliidi. Lisaks tuvastati mitu selle mõju eest vastutavat KBM-i piirkonda. FSWGAEGQR ja GSLPQKAQRPQDEN osutusid minimaalse suurusega, mille entsefalitogeensus on lähedane esialgsele KBM-ile või isegi ületab seda.

Lõppkokkuvõttes kujunes välja idee, et katioonset müeliini valku või selle fragmente, mida manustatakse loomadele süsteemselt või mis satuvad ajust üldisesse vereringesse hematoentsefaalbarjääri mõningase kahjustuse tagajärjel, võib ajuväline immuunsüsteem tajuda kui võõrkeha. kui neid samaaegselt immunostimuleeritakse. Võimalus tajuda kesknärvisüsteemi spetsiifilisi valke võõrana on aju osalise immunoloogilise autonoomia tagajärg, mis ilmneb juba embrüogeneesis. Seetõttu põhjustab katioonse müeliini valgu või selle fragmentide tarbimine immunostimulatsiooni taustal nende vastu immuunvastuse teket. Eelkõige toimub T-lümfotsüütide spetsiifiline aktiveerimine; protsess lõpeb müeliini kahjustavate makrofaagide värbamise ja aktiveerimisega.

Hüpoteesi allergilise entsefaliidi immuunmehhanismide kohta toetavad andmed selle ennetamise võimaluse kohta, lisades suurtes annustes katioonse müeliini valgu samu fragmente, kuid ilma immunostimulaatoriteta. Kuigi tekkiva tolerantsuse mehhanismi rahuldav selgitamine on keeruline ülesanne, on nähtuse spetsiifilisus ilmne, sest mitmed peptiidid ja valgud, mis on aluseliste aminohapete sisalduse poolest lähedased, ei anna ennetavat toimet.

Allergilise entsefaliidi ja sellega seotud haiguste – sclerosis multiplex’i ja mõnikord pärast marutaudiviiruse vastast vaktsineerimist esineva entsefaliidi – immunokeemiliste aluste avalikustamine sunnib teadlasi pöörama järjest suuremat tähelepanu ka teiste psühhoneuroloogiliste haiguste immunokeemiliste protsesside andmetele. Eeldusi nende protsesside võimaliku rolli kohta epilepsia patogeneesis on juba eespool mainitud. Skisofreenia, depressiooni jne korral registreeritakse mitmesuguseid ajuspetsiifiliste valkude vastaste antikehade spektreid ja mitmeid muutusi immunokompetentsetes rakkudes. Andmete kogumise ja üldistamise tähtsus neurokeemia ja neuroimmunoloogia ristumiskohas näib olevat ilmne.

INJÄRELDUSED

1. Narkomaania ja alkoholismi üks mehhanisme on endogeensete ühendite funktsioonide imiteerimine ravimite, etanooli või nende metaboliitide abil, mis on tavaliselt "sisemise tugevdamise", "tasu" jne tegurid. Mõju nende haridusele ja vastuvõtule on paljutõotav viis endassetõmbumise ja sõltuvuse ületamiseks.

2. Etanooli metabolismi peamised ensüümid on alkoholdehüdrogenaas ja atseetaldehüüddehüdrogenaas. Nende tegevuse moduleerimine mõjutab alkoholisõltuvuse teket ja säilimist.

3. Parkinsoni tõve peamised neurokeemilised mehhanismid on dopamiini sünteesi pärssimine aju substantia nigra rakkude poolt.

4. Skisofreenia neurokeemiliste mehhanismide olulised elemendid on: suurenenud dopamiini süntees aju ajalises ja mõnedes teistes piirkondades, suurenenud ja väärastunud katehhoolamiinergilised impulsid suunas mitmetest keskaju struktuuridest otsmikukooresse, ajukoore perversioon. süsteemid monoamiinide eemaldamiseks ja oksüdatiivseks lõhustamiseks, muutused peptidergilises ülekandes. Tegurid, mis pärsivad kahte esimest neist protsessidest, peatavad ajutiselt skisofreenia ilmingud.

5. Depressiivsed seisundid põhinevad katehhoolamiinergilise ülekande vähenemisel. Teatud rolli mängib ka serotonergilise süsteemi perversioon. Katehhoolamiinide tagasihaaret ja lagunemist pärssivad tegurid takistavad depressiooni avaldumist.

6. Ärevuse, patoloogilise hirmu ja konflikti soodustava käitumise mehhanismide oluline element võib olla endosepiine ja beeta-karboliini derivaate genereerivate ja retseptorite süsteemide aktiveerimine.

7. iseloomulik tunnus Epilepsia ja mitmete muude kramplike seisundite patogenees on glutamiinergilise ülekande efektiivsuse suurenemine ja moonutamine ning GABAergilise süsteemi häired. Tegurid, mis pärsivad esimest süsteemi ja aktiveerivad eriti teist, suudavad peatada konvulsiivsed sündroomid ja mõned muud epilepsia ilmingud.

8. Mitmete seniilsete psühhooside ilmingute aluseks on kolinergilise ülekande rikkumine. Neid seostatakse ka ühe kesknärvisüsteemi valgu - beeta-amüloidi - sünteesi ja patoloogilise akumuleerumisega.

9. Paljud ajuhaigused on seotud immunokeemiliste protsessidega, sealhulgas aju immuunautonoomia halvenemisega. Demüeliniseerivad haigused – allergiline entsefaliit, hulgiskleroos jne – võivad olla põhjustatud immuniseerimisest katioonse müeliinivalgu vastu. Epilepsia, skisofreenia ja mõnede teiste vaimuhaiguste korral leitakse veres antikehi teatud neurospetsiifiliste valkude vastu.

Sarnased dokumendid

Hulgiskleroosi olemus ja tagajärjed, selle nime päritolu. Haiguse esinemine rikkumise tagajärjel immuunsussüsteem; selle uurimise ajalugu ja selle tekkimist soodustavad tegurid. Hulgiskleroosi kõige levinumad sümptomid.

esitlus, lisatud 12.03.2012


Hulgiskleroosi kirjeldus. Omadused ja esinemise põhjused, naastude ilmumine selja- ja ajus. pärilik eelsoodumus. Kliinilised tunnused. ataktiline sündroom. Tundlikkuse rikkumine. Hulgiskleroosi kulgu tüübid.

esitlus, lisatud 21.03.2017


Moonimahlast eraldatud ravimite klass valuvaigistamiseks (opioidid). Endogeensed opioidid, kasutamine perioperatiivsel perioodil, piirkondlikuks anesteesiaks. Seljaaju opioidide kõrvaltoime. Opioidi agonistide kardiovaskulaarne toime.

test, lisatud 08.04.2009


Aju närvikiudude skeemi kujutamine ja selgroog. Radade assotsiatiivsete, kommissaalsete (kommissuuriliste) ja projektsioonitüüpide tunnused. Närvikiudude klassifitseerimine erinevate kriteeriumide järgi. Kraniaal- ja seljaajunärvid.

esitlus, lisatud 27.08.2013


üldised omadused kõrgemate vaimsete funktsioonide ajumehhanismid, nende lokaliseerimise süsteemse esituse tunnused. Lokalisatsioonivastaste peamised metoodilised sätted. Kõrgemate vaimsete funktsioonide häirete sündroomanalüüs, selle tegurid.

test, lisatud 26.11.2010


abstraktne, lisatud 21.07.2013


Patogeneetilise teraapia eriline tähtsus närvihaiguste kliinikus. Tüüpilised patoloogilised protsessid närvisüsteemis. Närvilise trofismi rikkumine. Patoloogiliselt tugevdatud erutuse generaatorid. Neuronaalsete kahjustuste mehhanism ajuisheemia korral.

loeng, lisatud 13.04.2009


Vaimuhaiguste raviks kasutatavate ravimite mõju anesteesia valikule. Anesteesia ja tüsistuste spetsiifilisus kroonilise alkoholismi, narkomaania, ägeda mürgistuse staadiumis, suitsetamise korral.

abstraktne, lisatud 13.03.2010


Pärilikud ja omandatud ainevahetushäired. Metaboolsed entsefalopaatid kui kesknärvisüsteemi erinevate osade häired. Aju verevoolu, müeliini, liigutuste kontrolli närvimehhanismide häired ja liikumishäired väikeaju kahjustuse korral.

abstraktne, lisatud 13.04.2009


Skisofreenia ja selle vormid. Skisoafektiivne häire. Oneiroidne katatoonia. Varajase lapsepõlve skisofreenia, selle sümptomid. Lapseea skisofreenia riskifaktorid. Skisofreenia kliinilised tunnused, ravivalikud, põhihäirete olemus, võimalikud tagajärjed.

Sissejuhatus ainevahetusse (biokeemia)

Ainevahetus ehk ainevahetus on organismis toimuvate keemiliste reaktsioonide kogum, mis varustab seda eluks vajalike ainete ja energiaga. Ainevahetuse protsessi, millega kaasneb lihtsamate ühendite moodustumine keerukatest ühenditest, nimetatakse katabolismiks. Protsess, mis kulgeb vastupidises suunas ja viib lõpuks suhteliselt lihtsamatest keerukate toodete moodustumiseni, on anabolism. Anaboolsete protsessidega kaasneb energiakulu, kataboolsete – vabanemine.

Anabolism ja katabolism ei ole lihtsad reaktsiooni pöördumised. Anaboolsed rajad peavad erinema vähemalt ühe ensümaatilise reaktsiooni katabolismi radadest, et neid iseseisvalt reguleerida, ning nende ensüümide aktiivsust kontrollides reguleeritakse ainete lagunemise ja sünteesi üldist kiirust. Ensüüme, mis määravad kogu protsessi kui terviku kiiruse, nimetatakse võtmeks.

Veelgi enam, tee, mida mööda konkreetse molekuli katabolism kulgeb, võib olla selle sünteesiks energiaga seotud põhjustel sobimatu. Näiteks glükoosi lagunemine maksas püruvaadiks on protsess, mis koosneb 11 järjestikusest etapist, mida katalüüsivad spetsiifilised ensüümid. Näib, et glükoosi süntees püruvaadist peaks olema kõigi nende lagunemise ensümaatiliste etappide lihtne ümberpööramine. See viis tundub esmapilgul nii kõige loomulikum kui ka ökonoomsem. Kuid tegelikkuses toimub glükoosi biosüntees (glükoneogenees) maksas erinevalt. See sisaldab ainult 8 selle lagunemisega seotud 11 ensümaatilisest etapist ja 3 puuduvat etappi asendatakse selles täiesti erineva ensümaatiliste reaktsioonide kogumiga, mis on ainulaadsed sellele biosünteesirajale. Lisaks on katabolismi ja anabolismi reaktsioonid sageli eraldatud membraanidega ja toimuvad erinevates rakuosades.

Tabel 8.1. Mõnede hepatotsüütide metaboolsete radade lahterdamine

Sektsioon	metaboolsed rajad
Tsütosool	Glükolüüs, paljud glükoneogeneesi reaktsioonid, aminohapete aktiveerimine, rasvhapete süntees
plasmamembraan	Energiast sõltuvad transpordisüsteemid
	DNA replikatsioon, erinevat tüüpi RNA süntees
Ribosoomid	valkude süntees
Lüsosoomid	Hüdrolüütiliste ensüümide eraldamine
Golgi kompleks	Plasmamembraani ja sekretoorsete vesiikulite moodustumine
Mikrosoomid	Katalaasi ja aminohappe oksüdaaside lokaliseerimine
Endoplasmaatiline retikulum	Lipiidide süntees
Mitokondrid	Trikarboksüülhappe tsükkel, kudede hingamisahel, rasvhapete oksüdatsioon, oksüdatiivne fosforüülimine

Ainevahetus täidab 4 funktsiooni:

1. organismi varustamine keemilise energiaga, mis saadakse energiarikaste toiduainete lagundamisel;

2. toitainete muundamine ehitusplokkideks, mida kasutatakse rakus makromolekulide biosünteesiks;

3. elusorganismi makromolekulaarsete (biopolümeeride) ja supramolekulaarsete struktuuride kokkupanek, selle struktuuri plastiline ja energeetiline säilitamine;

4. nende biomolekulide süntees ja hävitamine, mis on vajalikud raku ja organismi spetsiifiliste funktsioonide täitmiseks.

Metaboolne rada on teatud aine keemiliste muutuste jada kehas. Transformatsiooniprotsessi käigus tekkivaid vaheprodukte nimetatakse metaboliitideks ja lõpp-produktiks on ainevahetusraja viimane ühend. Metaboolse raja näide on glükolüüs, kolesterooli süntees.

Ainevahetustsükkel on selline metaboolne rada, mille üks lõppproduktidest on identne ühe selles protsessis osaleva ühendiga. Inimkeha kõige olulisemad ainevahetustsüklid on trikarboksüülhapete tsükkel (Krebsi tsükkel) ja ornitiinuurea tsükkel.

Peaaegu kõik metaboolsed reaktsioonid on lõpuks omavahel seotud, kuna ühe ensümaatilise reaktsiooni saadus toimib substraadina teisele, mis selles protsessis mängib järgmise etapi rolli. Seega võib ainevahetust kujutada kui äärmiselt keerukat ensümaatiliste reaktsioonide võrgustikku. Kui toitainete voog selle võrgustiku mõnes osas väheneb või häiritakse, võivad vastusena toimuda muutused võrgustiku teises osas, et see esimene muutus oleks kuidagi tasakaalustatud või kompenseeritud. Veelgi enam, nii kataboolsed kui ka anaboolsed reaktsioonid on kohandatud nii, et need kulgeksid kõige ökonoomsemalt, st kõige väiksema energia- ja ainete kuluga. Näiteks toimub rakus olevate toitainete oksüdeerumine kiirusega, mis on just piisav selle hetke energiavajaduse rahuldamiseks.

Katabolismi spetsiifilised ja üldised teed

Katabolismil on kolm etappi:

1. Polümeerid muudetakse monomeerideks (valgud aminohapeteks, süsivesikud monosahhariidideks, lipiidid glütserooliks ja rasvhapeteks). Keemiline energia hajub soojuse kujul.

2. Monomeerid muudetakse tavalisteks produktideks, valdav enamus atsetüül-CoA-ks. Keemiline energia hajub osaliselt soojuse kujul, osaliselt akumuleerub redutseeritud koensüümvormidena (NADH, FADH2), osaliselt salvestub ATP makroergilistes sidemetes (substraadi fosforüülimine).

Katabolismi 1. ja 2. etapp viitavad spetsiifilistele radadele, mis on ainulaadsed valkude, lipiidide ja süsivesikute metabolismile.

3. Katabolismi viimane etapp taandub atsetüül-CoA oksüdeerumiseks CO 2 ja H 2 O-ks trikarboksüülhappe tsükli (Krebsi tsükkel) reaktsioonides - katabolismi üldine tee. Üldise katabolismitee oksüdatiivsed reaktsioonid on seotud kudede hingamise ahelaga. Samal ajal salvestatakse energiat (40–45%) ATP (oksüdatiivne fosforüülimine) kujul.

Spetsiifiliste ja üldiste katabolismi radade tulemusena lagunevad biopolümeerid (valgud, süsivesikud, lipiidid) CO 2, H 2 O ja NH 3 -ks, mis on katabolismi peamised lõpp-produktid.

Metaboliidid normaalsetes ja patoloogilistes tingimustes

Igas sekundis moodustub elusrakus sadu metaboliite. Nende kontsentratsiooni hoitakse siiski tasemel teatud tase, mis on konkreetne biokeemiline konstant või kontrollväärtus. Haiguste korral toimub metaboliitide kontsentratsiooni muutus, mis on biokeemilise laboridiagnostika aluseks. Normaalsete metaboliitide hulka kuuluvad glükoos, uurea, kolesterool, seerumi üldvalk ja mitmed teised. Nende ainete kontsentratsiooni väljund, mis ületab füsioloogiliste normide piire (tõus või vähenemine), näitab nende ainevahetuse rikkumist organismis. Pealegi mitmed ained kehas terve inimene leidub nende ainevahetuse eripära tõttu ainult teatud bioloogilistes vedelikes. Näiteks seerumivalgud ei läbi tavaliselt neerufiltrit ja seetõttu ei leidu neid uriinis. Kuid neerupõletiku (glomerulonefriidi) korral tungivad valgud (peamiselt albumiinid) glomerulaarkapslisse, ilmuvad uriinis - proteinuuria ja neid tõlgendatakse uriini patoloogiliste komponentidena.

Patoloogilisteks metaboliitideks on müeloomi valgud (Bence-Jonesi valgud), Waldenströmi makroglobulineemia korral paraproteiinid, glükogenoosis ebanormaalse glükogeeni akumuleerumine, sfingolipidoosides mitmesugused komplekslipiidide fraktsioonid jne. Neid leidub ainult haiguste korral ja need ei ole tervele kehale iseloomulikud.

Ainevahetuse uurimise tasemed

Ainevahetuse uurimise tasemed:

1. Kogu organism.

2. Eraldatud elundid (perfuseeritud).

3. Kudede lõigud.

4. Rakukultuurid.

5. Kudede homogeniseerimine.

6. Eraldatud rakuorganellid.

7. Molekulaarne tase (puhastatud ensüümid, retseptorid jne).

Üsna sageli kasutatakse ainevahetuse uurimiseks radioaktiivseid isotoope (3 H, 32 P, 14 C, 35 S, 18 O), mis märgivad organismi sattunud aineid. Seejärel saate jälgida nende ainete lokaliseerumist rakus, määrata poolväärtusaega ja nende ainevahetusradu.

Riis. 8.1. Katabolismi spetsiifiliste ja üldiste radade skeem

9. peatükk

Rakk on bioloogiline süsteem, mis põhineb membraanistruktuuridel, mis eraldavad raku väliskeskkonnast, moodustavad selle sektsioonid (kompartmentid), samuti tagavad metaboliitide omastamise ja eemaldamise, signaalide tajumise ja edastamise ning on metaboolsete radade struktuurikorraldajad.

Membraanisüsteemide – retseptorite, ensüümide, transpordimehhanismide – koordineeritud toimimine aitab säilitada raku homöostaasi ja samal ajal kiiresti reageerida muutustele väliskeskkonnas.

Membraanid on mittekovalentsed supramolekulaarsed struktuurid. Nendes sisalduvaid valke ja lipiide hoiavad koos mitmesugused mittekovalentsed vastasmõjud (loomulikult koostöövõimelised).

Membraanide peamised funktsioonid on järgmised:

1. raku eraldamine keskkonnast ja rakusiseste kompartmentide (kompartmentide) moodustamine;

2. tohutu hulga ainete membraanide kaudu transportimise kontroll ja reguleerimine (selektiivne läbilaskvus);

3. osalemine rakkudevahelise interaktsiooni tagamises;

4. taju ja signaali edastamine rakusisene (vastuvõtt);

5. ensüümide lokaliseerimine;

6. energiat muundav funktsioon.

Membraanid on struktuurselt ja funktsionaalselt asümmeetrilised (süsivesikud paiknevad alati väljastpoolt ja mitte membraani siseküljel). Need on dünaamilised struktuurid: neid moodustavad valgud ja lipiidid võivad liikuda membraani tasapinnal (külgdifusioon). Siiski toimub ka valkude ja lipiidide üleminek ühelt membraani küljelt teisele (risti difusioon, flip-flop), mis toimub üliaeglaselt. Membraanide liikuvus ja voolavus sõltuvad nende koostisest: küllastunud ja küllastumata rasvhapete, aga ka kolesterooli vahekorrast. Mida madalam on membraani voolavus, seda suurem on rasvhapete küllastumine fosfolipiidides ja seda suurem on kolesteroolisisaldus. Lisaks iseloomustab membraane iseseisev kokkupanek.

Üldised omadused rakumembraanid:

1. kergesti läbilaskev vett ja neutraalseid lipofiilseid ühendeid;

2. vähem läbilaskvad polaarsed ained (suhkrud, amiidid);

3. väikeseid ioone (Na +, Cl - jne) halvasti läbilaskev;

4. iseloomulikult kõrge elektritakistus;

5. asümmeetria;

6. suudab spontaanselt taastada terviklikkuse;

7. likviidsus.

Membraanide keemiline koostis.

Membraanid koosnevad lipiidide ja valkude molekulidest, mille suhteline kogus on erinevates membraanides väga erinev. Süsivesikud sisalduvad glükoproteiinide, glükolipiidide kujul ja moodustavad 0,5–10% membraani ainetest. Membraani struktuuri vedelikumosaiikmudeli järgi (Sanger ja Nicholson, 1972) on membraani aluseks lipiidne kaksikkiht, mille moodustumisel osalevad fosfolipiidid ja glükolipiidid. Lipiidide kaksikkiht moodustub kahest lipiidireast, mille hüdrofoobsed radikaalid on peidetud sees ja hüdrofiilsed rühmad on pööratud väljapoole ja puutuvad kokku veekeskkond. Valgumolekulid on justkui lahustunud lipiidide kaksikkihis ja suhteliselt vabalt "hõljuvad lipiidimeres jäämägede kujul, millel kasvavad glükokalüksipuud".

membraani lipiidid.

Membraanlipiidid on amfifiilsed molekulid, st. molekul sisaldab nii hüdrofiilseid rühmi (polaarpead) kui ka alifaatseid radikaale (hüdrofoobsed sabad), mis moodustavad spontaanselt kaksikkihi, milles lipiidisabad on vastamisi. Ühe lipiidikihi paksus on 2,5 nm, millest 1 nm langeb pähe ja 1,5 nm sabale. Membraanides on kolm peamist tüüpi lipiide: fosfolipiidid, glükolipiidid ja kolesterool. Keskmine kolesterooli/fosfolipiidi molaarsuhe on 0,3–0,4, kuid plasmamembraanis on see suhe palju suurem (0,8–0,9). Kolesterooli olemasolu membraanides vähendab rasvhapete liikuvust, vähendab lipiidide ja valkude lateraalset difusiooni.

Fosfolipiide võib jagada glütserofosfolipiidideks ja sfingofosfolipiidideks. Levinumad membraani glütserofosfolipiidid on fosfatidüülkoliinid ja fosfatidüületanoolamiinid. Iga glütserofosfolipiidi, näiteks fosfatidüülkoliini, esindab mitukümmend fosfatidüülkoliini, mis erinevad üksteisest rasvhappejääkide struktuuri poolest.

Glütserofosfolipiidid moodustavad 2–8% kõigist membraani fosfolipiididest. Kõige tavalisemad on fosfatidüülinositoolid.

Sisemise mitokondriaalse membraani spetsiifilised fosfolipiidid, kardiolipiinid (difosfatiidglütseroolid), mis on ehitatud glütserooli ja kahe fosfatiidhappejäägi baasil, moodustavad ligikaudu 22% kõigist mitokondriaalse membraani fosfolipiididest.

müeliinkestas närvirakud sfingomüeliine sisaldub märkimisväärses koguses.

Membraanglükolipiide esindavad tserebrosiidid ja gangliosiidid, milles hüdrofoobset osa esindab keramiid. Hüdrofiilne rühm - süsivesikute jääk - on glükosiidsidemega seotud keramiidi esimese süsinikuaatomi hüdroksüülrühmaga. Märkimisväärsetes kogustes leidub glükolipiide ajurakkude, epiteeli ja erütrotsüütide membraanides. Erinevate indiviidide erütrotsüütide gangliosiidid erinevad oligosahhariidahelate struktuuri poolest ja neil on antigeensed omadused.

Kolesterool on kõigis loomarakkude membraanides. Selle molekul koosneb jäigast hüdrofoobsest tuumast ja painduvast süsivesinikahelast, ainus hüdroksüülrühm on polaarne pea.

Membraani lipiidide funktsioonid.

Membraanide fosfo- ja glükolipiidid täidavad lisaks lipiidide kaksikkihi moodustamisel osalemisele mitmeid muid funktsioone. Membraani lipiidid moodustavad keskkonna membraanivalkude toimimiseks, mis omandavad selles natiivse konformatsiooni.

Mõned membraanilipiidid on hormonaalsete signaalide edastamisel teise sõnumitoojate eelkäijad. Seega hüdrolüüsitakse fosfatidüülinositooldifosfaat fosfolipaasi C toimel diatsüülglütserooliks ja inositooltrifosfaadiks, mis on hormoonide teiseks sõnumitoojaks.

Ankurdatud valkude fikseerimisel osalevad mitmed lipiidid. Ankurdatud valgu näide on atsetüülkoliinesteraas, mis fikseeritakse postsünaptilisel membraanil fosfatüülinositooliga.

Membraanvalgud.

Membraanvalgud vastutavad membraanide funktsionaalse aktiivsuse eest ja moodustavad neist 30–70%. Membraanvalgud erinevad oma asukoha poolest membraanis. Nad võivad tungida sügavale lipiidide kaksikkihti või isegi läbida seda - integraalsed valgud, erinevatel viisidel kinnituvad membraanile – pinnavalgud või sellega kovalentselt kontaktis – ankurdatud valgud. Pinnavalgud on peaaegu alati glükosüülitud. Oligosahhariidijäägid kaitsevad valku proteolüüsi eest ning osalevad ligandi äratundmises ja adhesioonis.

Membraanis paiknevad valgud täidavad struktuurseid ja spetsiifilisi funktsioone:

1. transport;

2. ensümaatiline;

3. retseptor;

4. antigeenne.

Ainete membraanitranspordi mehhanismid

Ainete transportimiseks läbi membraani on mitu võimalust:

1. Lihtne difusioon- see on väikeste neutraalsete molekulide ülekandmine mööda kontsentratsioonigradienti ilma energiat ja kandjaid kulutamata. Lihtsaim viis lihtsa difusiooni teel lipiidmembraani läbimiseks on väikesed mittepolaarsed molekulid, nagu O 2, steroidid, kilpnäärmehormoonid. Piisava kiirusega difundeeruvad ka väikesed polaarsed laenguta molekulid – CO 2, NH 3, H 2 O, etanool ja uurea. Glütserooli difusioon on palju aeglasem ja glükoos praktiliselt ei suuda iseseisvalt membraani läbida. Kõigi laetud molekulide puhul, olenemata suurusest, on lipiidmembraan läbitungimatu.

2. Hõlbustatud difusioon- aine ülekandmine mööda kontsentratsioonigradienti ilma energiakuluta, kuid kandjaga. iseloomulik vees lahustuvatele ainetele. Hõlbustatud difusioon erineb lihtsast difusioonist suurema ülekandekiiruse ja küllastumisvõime poolest. On kahte tüüpi hõlbustatud difusiooni:

Transport läbi spetsiaalsete transmembraansetes valkudes moodustunud kanalite (näiteks katioonselektiivsed kanalid);

Translokaasi valkude abil, mis interakteeruvad spetsiifilise ligandiga, tagavad nad selle difusiooni mööda kontsentratsioonigradienti (ping-pong) (glükoosi ülekandmine erütrotsüütidesse GLUT-1 kandevalgu abil).

Kineetiliselt meenutab ainete ülekandmine hõlbustatud difusiooni teel ensümaatilist reaktsiooni. Translokaaside puhul on ligandi küllastuskontsentratsioon, mille juures on hõivatud kõik valgu sidumissaidid ligandiga ja valgud töötavad maksimaalse kiirusega. Seetõttu ei sõltu ainete transpordi kiirus hõlbustatud difusiooni teel mitte ainult transporditava aine kontsentratsioonigradiendist, vaid ka membraanis olevate kandjate arvust.

Lihtne ja hõlbustatud difusioon viitab passiivne transport, kuna see toimub ilma energiat kulutamata.

3. Aktiivne transport- aine transportimine vastu kontsentratsioonigradienti (laetud osakesed) või elektrokeemilist gradienti (laetud osakeste jaoks), mis nõuab energiat, enamasti ATP-d. Seda on kahte tüüpi: primaarne aktiivne transport kasutab ATP ehk redokspotentsiaali energiat ja toimub transpordi-ATPaaside abil. Inimese rakkude plasmamembraanis on kõige levinumad Na +, K + - ATP-aas, Ca 2+ -ATP-aas, H + -ATP-aas.

Sekundaarses aktiivses transpordis kasutatakse ioonigradienti, mis tekib membraanil primaarse aktiivse transpordisüsteemi toimimise tõttu (glükoosi imendumine soolerakkude poolt ning glükoosi ja aminohapete reabsorptsioon primaarsest uriinist neerurakkude poolt, kui Na + ioonid liiguvad piki kontsentratsioonigradienti).

Makromolekulide ülekanne läbi membraani. Transpordivalgud transpordivad väikseid polaarseid molekule läbi rakumembraani, kuid nad ei saa transportida makromolekule nagu valgud, nukleiinhapped, polüsahhariidid või üksikud osakesed.

Mehhanismid, mille abil rakud võivad selliseid aineid omastada või rakust eemaldada, erinevad ioonide ja polaarsete ühendite transpordimehhanismidest.

1. Endotsütoos. See on aine ülekandmine keskkonnast rakku koos osaga plasmamembraanist. Endotsütoosi (fagotsütoosi) abil võivad rakud neelata suuri osakesi, nagu viirused, bakterid või rakufragmendid. Vedeliku ja selles lahustunud ainete imendumist väikeste mullide abil nimetatakse pinotsütoosiks.

2. Eksotsütoos. Makromolekulid, nagu plasmavalgud, peptiidhormoonid, seedeensüümid, sünteesitakse rakkudes ja sekreteeritakse seejärel rakuvälisesse ruumi või verre. Kuid membraan ei ole sellistele makromolekulidele ega kompleksidele läbilaskev, nende sekretsioon toimub eksotsütoosi teel. Kehal on nii reguleeritud kui ka reguleerimata eksotsütoosi teed. Reguleerimata sekretsiooni iseloomustab sekreteeritud valkude pidev süntees. Näiteks on kollageeni süntees ja sekretsioon fibroblastide poolt rakuvälise maatriksi moodustamiseks.

Reguleeritud sekretsiooni iseloomustab ekspordiks ettevalmistatud molekulide säilitamine transpordivesiikulites. Reguleeritud sekretsiooni abil seedeensüümide vabanemine, samuti hormoonide ja neurotransmitterite sekretsioon.

10. peatükk bioloogiline oksüdatsioon

Termodünaamika seisukohalt on elusorganismid avatud süsteemid. süsteemi ja keskkond on võimalik energiavahetus, mis toimub vastavalt termodünaamika seadustele. Iga orgaaniline ühend, sisenedes kehasse, omab teatud kogus energiat (E). Osa sellest energiast saab kasutada kasuliku töö tegemiseks. Sellist energiat nimetatakse vabaks energiaks (G). Keemilise reaktsiooni suund määratakse DG väärtusega. Kui see väärtus on negatiivne, kulgeb reaktsioon spontaanselt. Selliseid reaktsioone nimetatakse eksergoonilisteks. Kui DG on positiivne, siis toimub reaktsioon alles siis, kui vaba energia tuleb väljastpoolt – need on endergoonilised reaktsioonid. Bioloogilistes süsteemides saavad termodünaamiliselt ebasoodsad endergoonilised reaktsioonid kulgeda ainult eksergooniliste reaktsioonide energia arvelt. Selliseid reaktsioone nimetatakse energeetiliselt seotud.

Paljude bioloogiliste membraanide kõige olulisem funktsioon on ühe energiavormi muundamine teiseks. Selliste funktsioonidega membraane nimetatakse energiat konverteerivateks. Mis tahes membraan, mis toimib energiafunktsioon, on võimeline muutma oksüdeeritavate substraatide ehk ATP keemilise energia elektrienergiaks, nimelt transmembraanseks elektripotentsiaali erinevuseks (DY) või membraaniga eraldatud lahustes sisalduvate ainete kontsentratsioonide erinevuse energiaks ja vastupidi . Energiat konverteerivate membraanide hulgas, millel on kõrgeim väärtus, saame nimetada mitokondrite sisemembraani, välimist tsütoplasmamembraani, lüsosoomide membraane ja Golgi kompleksi, sarkoplasmaatilist retikulumit. Mitokondrite välismembraan ja tuumamembraan ei suuda muuta üht energiavormi teiseks.

Energia muundamist elusrakus kirjeldatakse järgmise üldskeemiga:

Energiaressursid → ΔμI → töö

kus ΔμI on iooni I elektrokeemiliste potentsiaalide transmembraanne erinevus. Järelikult on ΔμI moodustumise ja kasutamise kaudu seotud energiakasutuse ja sellest tuleneva töö teostamise protsessid. Seetõttu võib seda iooni nimetada konjugeerivaks iooniks. Peamine konjugeeriv ioon eukarüootses rakus on H + ja vastavalt ΔμH + on energia salvestamise peamine konverteeritav vorm. Tähtsuselt teine ​​konjugeeriv ioon on Na + (ΔμNa +). Kuigi Ca 2+ , K + ja Cl - ei kasutata ühegi töö tegemiseks.

Bioloogiline oksüdatsioon on substraadi dehüdrogeenimise protsess vahepealsete vesinikukandjate ja selle lõpliku aktseptori abil. Kui hapnik toimib lõpliku aktseptorina, nimetatakse seda protsessi aeroobseks oksüdatsiooniks ehk koehingamiseks, kui lõplikuks aktseptoriks ei ole hapnik – anaeroobseks oksüdatsiooniks. Anaeroobsel oksüdatsioonil on inimkehas piiratud tähtsus. Bioloogilise oksüdatsiooni põhiülesanne on varustada rakku juurdepääsetaval kujul energiaga.

Kudede hingamine on vesiniku oksüdeerimine hapnikuga veeks kudede hingamisahela ensüümide poolt. See toimib vastavalt järgmisele skeemile:

Aine oksüdeerub, kui see loovutab elektrone või samaaegselt elektrone ja prootoneid (vesinikuaatomeid) või seob hapnikku. Molekuli võime loovutada elektrone teisele molekulile määratakse redokspotentsiaali (redokspotentsiaali) järgi. Iga ühend saab loovutada elektrone ainult suurema redokspotentsiaaliga ainele. Oksüdeeriv aine ja redutseerija moodustavad alati konjugeeritud paari.

Oksüdeeritavaid substraate on kahte tüüpi:

1. Püridiinist sõltuvad - alkohol või aldehüüd - isotsitraat, α-ketoglutaraat, püruvaat, malaat, glutamaat, β-hüdroksüatsüül-CoA, β-hüdroksübutüraat - NAD-sõltuvad dehüdrogenaasid osalevad nende dehüdrogeenimisel.

2. flaviinist sõltuvad - on süsivesinike derivaadid - suktsinaat, atsüül-CoA, glütserool-3-fosfaat, koliin - dehüdrogeenimisel kannavad nad vesiniku üle FAD-sõltuvatele dehüdrogenaasidele.

Kudede hingamisahel on mitokondrite sisemembraanil lokaliseeritud vesiniku prootonite (H+) ja elektronide jada oksüdeeritud substraadist hapnikuni.

Riis. 10.1. CTD skeem

CTD komponendid:

1. NAD-sõltuvad dehüdrogenaasid dehüdreerivad püridiinist sõltuvaid substraate ja võtavad vastu 2ē ja ühe H +.

2. FAD (FMN) – sõltuvad dehüdrogenaasid võtavad vastu 2 vesinikuaatomit (2H + ja 2ē). FMN-sõltuv dehüdrogenaas dehüdreerib ainult NADH-d, samas kui FAD-dehüdrogenaasid oksüdeerivad flaviinist sõltuvaid substraate.

3. Rasvlahustuv kandja ubikinoon (koensüüm Q, CoQ) - liigub vabalt mööda mitokondri membraani ja võtab vastu kaks vesinikuaatomit ning muutub CoQH 2-ks (redutseeritud vorm - ubikinool).

4. Tsütokroomsüsteem – kannab edasi ainult elektrone. Tsütokroomid on rauda sisaldavad valgud, mille proteesrühm sarnaneb struktuurilt heemiga. Erinevalt heemist võib rauaaatom tsütokroomis pöörduvalt muutuda kahest kolmevalentsesse olekusse (Fe 3+ + ē → Fe 2+). See tagab tsütokroomi osalemise elektronide transpordis. Tsütokroomid toimivad oma redokspotentsiaali kasvavas järjekorras ja paiknevad hingamisahelas järgmiselt: b-c 1 -c-a-a 3. Kaks viimast töötavad koos ühe ensüümina, tsütokroomoksüdaas aa3. Tsütokroomoksüdaas koosneb 6 alaühikust (2 - tsütokroom a ja 4 - tsütokroom a 3). Tsütokroom a 3-s on lisaks rauale ka vase aatomeid ja see kannab elektronid otse hapnikule. Sel juhul saab hapnikuaatom negatiivselt laetud ja omandab võime suhelda prootonitega, moodustades metaboolset vett.

Raud-väävlivalgud (FeS) sisaldavad mitteheemset rauda ja osalevad redoksprotsessides, mis toimuvad üheelektronilise mehhanismi kaudu ning on seotud flavoproteiinide ja tsütokroom b-ga.

Kudede hingamisahela struktuurne korraldus

Komponendid hingamisahel Mikokondrite sisemembraanis moodustavad kompleksid:

1. Kompleks I (NADH-CoQH 2 -reduktaas) – võtab vastu elektrone mitokondriaalsest NADH-st ja transpordib need CoQ-sse. Prootonid transporditakse membraanidevahelisse ruumi. FMN ja raud-väävelvalgud on prootonite ja elektronide vahepealsed aktseptorid ja kandjad. Kompleks I eraldab elektronide ja prootonite voolu.

2. Kompleks II – suktsinaat – KoQ – reduktaas – sisaldab FAD-sõltuvaid dehüdrogenaase ja raud-väävlivalke. See transpordib elektronid ja prootonid flaviinist sõltuvatelt substraatidelt ubikinoonile, moodustades vahepealse FADH 2 .

Ubikinoon liigub kergesti üle membraani ja kannab elektronid III kompleksi.

3. Kompleks III – CoQH 2 – tsütokroom c – reduktaas – sisaldab tsütokroome b ja c 1, samuti raua-väävli valke. CoQ toimimine kompleksiga III viib prootonite ja elektronide voolu eraldamiseni: maatriksist prootonid pumbatakse mitokondrite membraanidevahelisesse ruumi ja elektronid transporditakse edasi mööda CTD-d.

4. Kompleks IV – tsütokroom a – tsütokroom oksüdaas – sisaldab tsütokroom oksüdaasi ja transpordib elektronid hapnikku tsütokroom c vahekandjalt, mis on ahela liikuv komponent.

CTD-d on kahte tüüpi:

1. Täielik ahel – sinna sisenevad püridiinist sõltuvad substraadid ja reedavad vesinikuaatomeid NAD-sõltuvatele dehüdrogenaasidele

2. Mittetäielik (lühendatud või redutseeritud) CTD, milles vesinikuaatomid kantakse üle FAD-sõltuvatelt substraatidelt, möödudes esimesest kompleksist.

ATP oksüdatiivne fosforüülimine

Oksüdatiivne fosforüülimine on ATP moodustumise protsess, mis on seotud elektronide transpordiga piki koe hingamisahelat oksüdeeritud substraadist hapnikuni. Elektronid kipuvad alati liikuma elektronegatiivsetest süsteemidest elektropositiivsetele, mistõttu nende transpordiga läbi CTD kaasneb vaba energia vähenemine. Hingamisahelas toimub igas etapis vaba energia vähenemine sammude kaupa. Sel juhul saab eristada kolme sektsiooni, milles elektronide ülekandega kaasneb suhteliselt suur vaba energia vähenemine. Need etapid on võimelised andma energiat ATP sünteesiks, kuna vabanenud vaba energia hulk on ligikaudu võrdne ATP sünteesiks ADP-st ja fosfaadist vajaliku energiaga.

Hingamise ja fosforüülimise konjugatsiooni mehhanismide selgitamiseks on esitatud mitmeid hüpoteese.

Mehaaniline keemiline või konformatsiooniline (Green-Boyer).

Prootonite ja elektronide ülekande käigus muutub ensüümvalkude konformatsioon. Nad lähevad uude, energiarikkasse konformatsiooniseisundisse ja seejärel, kui nad naasevad oma esialgsesse konformatsiooni, annavad energiat ATP sünteesiks.

Keemilise konjugatsiooni hüpotees (Lipman).

"Sideained" osalevad hingamise ja fosforüülimise konjugatsioonis. Nad võtavad vastu prootoneid ja elektrone ning interakteeruvad H 3 RO 4 -ga. Prootonite ja elektronide annetamise hetkel muutub side fosfaadiga makroergiliseks ja fosfaatrühm kandub ADP-sse koos ATP moodustumisega substraadi fosforüülimise teel. Hüpotees on loogiline, kuid "siduvaid" aineid pole veel eraldatud.

Peter Mitchelli kemiosmootiline hüpotees (1961)

Selle teooria peamised postulaadid:

1. mitokondrite sisemembraan ei läbi H + ja OH − ioone;

2. tänu hingamisahela komplekside I, III ja IV elektronide transpordi energiale pumbatakse maatriksist välja prootoneid;

3. membraanil tekkiv elektrokeemiline potentsiaal on energia salvestamise vahepealne vorm;

4. Prootonite naasmine mitokondrimaatriksisse ATP süntaasi prootonikanali kaudu on ATP sünteesi energiatarnija vastavalt skeemile.

ADP + H 3 RO 4 → ATP + H 2 O

Tõendid kemoosmootilise teooria kohta:

1. sisemembraanil on H + gradient ja seda saab mõõta;

2. mitokondrites H + gradiendi tekkega kaasneb ATP süntees;

3. ionofoorid (lahtisidutajad), mis hävitavad prootonite gradiendi ja pärsivad ATP sünteesi;

4. inhibiitorid, mis blokeerivad prootonite transporti ATP süntaasi prootonikanalite kaudu, pärsivad ATP sünteesi.

ATP süntaasi struktuur

ATP süntaas on mitokondrite sisemembraani lahutamatu valk. See asub hingamisahela vahetus läheduses ja seda nimetatakse kompleksiks V. ATP süntaas koosneb kahest alaühikust, mida nimetatakse F0 ja F1. Hüdrofoobne F0 kompleks on sukeldatud sisemisse mitokondriaalsesse membraani ja koosneb mitmest protomeerist, mis moodustavad kanali, mille kaudu prootonid maatriksisse kantakse. F 1 subühik ulatub mitokondriaalsesse maatriksisse ja koosneb 9 protomeerist. Veelgi enam, kolm neist seovad F 0 ja F 1 subühikuid, moodustades omamoodi jala ja on tundlikud oligomütsiini suhtes.

Kemoosmootilise teooria olemus: elektronide ülekande energia tõttu mööda CTD-d liiguvad prootonid läbi sisemise mitokondriaalse membraani membraanidevahelisesse ruumi, kus tekib elektrokeemiline potentsiaal (ΔμH +), mis viib ATP konformatsioonilise ümberkorraldamiseni. süntaasi aktiivne keskus, mille tulemusena saab võimalikuks prootonite pöördtransport ATP süntaasi prootonikanalite kaudu. Kui prootonid naasevad, muundatakse elektrokeemiline potentsiaal ATP makroergilise sideme energiaks. Saadud ATP liigub translokaasi kandjavalgu abil raku tsütosooli ning vastutasuks ADP ja Fn sisenevad maatriksisse.

Fosforüülimiskoefitsient (P/O) on ATP molekulides sisalduvate anorgaaniliste fosfaadiaatomite arv, mis arvutatakse neeldunud hapniku ühe aatomi kohta.

Fosforüülimissaidid on hingamisahela kohad, kus elektronide transpordi energiat kasutatakse prootoni gradiendi genereerimiseks ja seejärel säilitatakse fosforüülimise ajal ATP kujul:

1. 1 punkt - püridiinist sõltuvate ja flaviinist sõltuvate dehüdrogenaaside vahel; 2 punkt - tsütokroomide b ja c 1 vahel; 3 punkti – tsütokroomide a ja a 3 vahel.

2. Järelikult on NAD-sõltuvate substraatide oksüdatsiooni ajal P/O koefitsient 3, kuna NADH-st pärinevad elektronid transporditakse kõigi CTD komplekside osalusel. FAD-sõltuvate substraatide oksüdeerimine möödub hingamisahela kompleksist I ja P/O on 2.

Energiavahetuse häired

Kõik elusrakud vajavad erinevateks tegevusteks pidevalt ATP-d. Ainevahetuse mis tahes etapi rikkumine, mis viib ATP sünteesi katkemiseni, on rakule saatuslik. Kõrge energiavajadusega koed (KNS, müokard, neerud, skeletilihased ja maks) on kõige haavatavamad. Tingimused, mille korral ATP süntees väheneb, on ühendatud terminiga "hüpoenergeetiline". Nende seisundite põhjused võib jagada kahte rühma:

Toitumine - nälg ja hüpovitaminoos B2 ja PP - on rikutud oksüdeeritavate substraatide tarnimist CTD-s või koensüümide sünteesi.

Hüpoksiline – tekib siis, kui rakus on rikutud hapniku tarnimist või kasutamist.

CTD määrus.

See viiakse läbi hingamiskontrolli abil.

Hingamisteede kontroll on elektronide ülekande kiiruse reguleerimine piki hingamisahelat ATP/ADP suhtega. Mida madalam on see suhe, seda intensiivsem on hingamine ja seda aktiivsemalt sünteesitakse ATP-d. Kui ATP-d ei kasutata ja selle kontsentratsioon rakus suureneb, peatub elektronide vool hapnikusse. ADP akumuleerumine suurendab substraadi oksüdatsiooni ja hapniku omastamist. Hingamiskontrolli mehhanismi iseloomustab suur täpsus ja see on oluline, kuna selle toime tulemusena vastab ATP sünteesi kiirus raku energiavajadusele. Rakus puuduvad ATP reservid. ATP/ADP suhtelised kontsentratsioonid kudedes varieeruvad kitsastes piirides, samas kui raku energiatarve võib varieeruda kümneid kordi.

Ameerika biokeemik D. Chance tegi ettepaneku kaaluda 5 mitokondrite seisundit, milles nende hingamise kiirus on piiratud teatud teguritega:

1. SH 2 ja ADP puudumine – hingamissagedus on väga madal.

2. SH 2 puudumine ADP juuresolekul - kiirus on piiratud.

3. Seal on SH 2 ja ADP - hingamine on väga aktiivne (seda piirab ainult ioonide transpordi kiirus läbi membraani).

4. ADP puudumine SH 2 juuresolekul - hingamine on pärsitud (hingamiskontrolli seisund).

5. Hapnikupuudus, SH 2 ja ADP juuresolekul - anaerobioosi seisund.

Puhkeraku mitokondrid on olekus 4, kus hingamise kiiruse määrab ADP hulk. Intensiivse töö ajal võivad nad olla seisundis 3 (hingamisahela võimalused on ammendatud) või 5 (hapnikupuudus) - hüpoksia.

CTD inhibiitorid on ravimid, mis blokeerivad elektronide ülekande läbi CTD. Nende hulka kuuluvad: barbituraadid (amütaal), mis blokeerivad elektronide transporti läbi hingamisahela I kompleksi, antibiootikum antimütsiin blokeerib tsütokroom b oksüdatsiooni; süsinikmonooksiid ja tsüaniidid inhibeerivad tsütokroomoksüdaasi ja blokeerivad elektronide transpordi hapnikuni.

Oksüdatiivse fosforüülimise inhibiitorid (oligomütsiin) on ained, mis blokeerivad H + transporti ATP süntaasi prootonikanali kaudu.

Oksüdatiivse fosforüülimise lahtiühendajad (ionofoorid) on ained, mis pärsivad oksüdatiivset fosforüülimist, mõjutamata elektronide ülekande protsessi CTD kaudu. Lahtiühendajate toimemehhanism seisneb selles, et need on rasvlahustuvad (lipofiilsed) ained ja neil on võime siduda prootoneid ja viia need läbi sisemise mitokondriaalse membraani maatriksisse, minnes mööda ATP süntaasi prootonikanalist. Selles protsessis vabanev energia hajub soojuse kujul.

Kunstlikud lahtiühendajad - dinitrofenool, K-vitamiini derivaadid (dikumarool), mõned antibiootikumid (valinomütsiin).

Looduslikud lahtiühendajad on lipiidide peroksüdatsiooni, pika ahelaga rasvhapete, suurte annuste joodi sisaldavate kilpnäärmehormoonide, termogeniini valkude produktid.

Kudede hingamise termoregulatsioonifunktsioon põhineb hingamise ja fosforüülimise lahtiühendamisel. Pruuni rasvkoe mitokondrid toodavad rohkem soojust, kuna neis sisalduv termogeniini valk lahutab oksüdatsiooni ja fosforüülimise. See on vajalik vastsündinute kehatemperatuuri säilitamiseks.

Süsivesikud, valgud ja rasvad hüdrolüüsitakse organismis ning tekkivad hüdrolüüsiproduktid – monosahhariidid, aminohapped, rasvhapped ja glütserool läbivad muundumisi, mille käigus osa neist oksüdeeritakse. süsinikdioksiid ja vesi, mis on süsiniku ja vesiniku oksüdatsiooni saadused. Kui süsteemil, milles igal biopolümeeri hüdrolüüsi produktil, mis on järgneva oksüdatsiooni substraadiks, oleks oma metaboolne rada, oleks selline süsteem väga tülikas ja ebausaldusväärne. Loodus aga lahendas metaboolsete radade ühtlustamise probleemi, korraldades kataboolsed protsessid nii, et nende protsesside vahefaasides moodustub minimaalne arv ühesuguseid metaboliite, mis saadakse erinevate ainete oksüdatsiooni käigus. Ja tõepoolest, nagu skeemist näha, muundatakse enamik oksüdatsioonisubstraate püruviinhappeks - püruvaadiks (C 3) ja seejärel atsetüül-CoA-ks (C 2) ning viimane võib tekkida ka püruvaadi oksüdatsiooni käigus. . Atsetüül-CoA oksüdeerub täielikult trikarboksüülhappe tsüklis (CTC – tuntud ka kui Krebsi tsükkel või tsitraaditsükkel). Krebsi tsükkel on tavaline süsivesikute, valkude ja rasvade katabolismi rada. Kataboolsete reaktsioonide käigus vabanev energia hajub osaliselt soojuse kujul, samas kui suurem osa sellest kulub anaboolsetes reaktsioonides. Energiaülekanne toimub vaheühendite abil, millest peamine on ATP. Endergoonilised protsessid on adenosiintrifosfaadi (ATP) süntees adenosiindifosfaadist (ADP) ja anorgaanilisest fosfaadist, samuti teiste makroergiliste sidemetega ainete süntees. See protsess kulgeb energia konjugeerimise tõttu kataboolsete reaktsioonidega. Eksergooniline protsess on ATP, aga ka teiste trifosfaatide hüdrolüüs. Hüdrolüüs annab biosünteesiks vajaliku energia.

Allpool on diagramm anaboolsete ja kataboolsete protsesside konjugatsioonist:

S 1 oksüdeeritud substraat, ΔG< 0

ADP + ATP fosfaat + H 2 O, ΔG< 0

Sidumine

ATP + H 2 O → ADP + fosfaat, ΔG< 0

S 2 biosünteesiprodukt, ΔG > 0

Suurem osa kehas olevast ATP-st pärineb oksüdatiivne fosforüülimine, mis esineb elektronide ülekandeahelas (ETC). Selle protsessi peamised substraadid on NAD*H ja FAD*H 2 , mis tekivad peamiselt TCA tsüklis, seega on katabolismi üheks peamiseks ülesandeks ATP süntees, omamoodi energiaakumulaator, mis on vajalik järgnevateks anabolismireaktsioonideks. Enamik biosünteese on oma olemuselt redutseerivad, kuna biosünteesi saadused on lähteainetega võrreldes vähem oksüdeerunud. Redutseerija rolli sellistes protsessides mängib NAD*H. Seega mängib ainevahetuses võtmerolli piiratud arv ühendeid. Need on püruvaat ja atsetüül-CoA, ained, mis lõpetavad spetsiifilised katabolismi rajad; ATP, hüdrolüüsi tooted, mis saavad energiat anaboolsete protsesside jaoks; NAD * H ja FAD * H 2 on koensüümid, mille oksüdatsiooni käigus moodustub organismis põhiosa ATP-st.

Süsivesikute katabolism

Inimestel algavad süsivesikute metabolismi protsessid suuõõnes, kuna sülg sisaldab ensüümi amülaasi, mis on võimeline lagundama tärklise ja glükogeeni disahhariidiks - maltoosiks, mis lagundab viimase koos ensüümi maltaasiga glükoosiks. Glükoosi sisenemine erinevate organite rakkudesse sõltub hormoonist insuliinist, mis reguleerib glükoosi ülekande kiirust rakumembraanide kaudu. kandjavalgud.

Glükoosi vahetus rakus algab selle fosforüülimisega:

Glükoos + ATP glükoos-6-fosfaat + ADP

ATP → + ADP

Erinevalt vabast glükoosist ei pääse glükoos-6-fosfaat läbi rakumembraanid Seetõttu on fosforüülitud glükoos justkui rakku "lukustatud" ja talletatakse seal glükogeenina - loomse tärklise kujul, mis sünteesitakse glükoos-6-fosfaadi molekulidest.

Glükoosi katabolism rakus võib kulgeda kolmes peamises suunas, mis erinevad molekuli süsiniku skeleti muutumise poolest:

1. Dihhotoomne rada, milles toimub lõhenemine C-C ühendused kolmanda ja neljanda süsinikuaatomi vahel ning ühest heksoosimolekulist (C6 → 2C3) saadakse kaks trioosi.

2. Apotoomne rada (pentoosfosfaat), mille käigus heksoos muutub oksüdatsiooni ja ühe (esimese) süsinikuaatomi eliminatsiooni tulemusena pentoosiks (C 6 → C 5).

3. Glükurooni rada, kui kuues süsinikuaatom on oksüdeerunud ja eraldatud

Glükoosi lagunemise peamine tee, mis viib energia vabanemiseni, on dihhotoomne rada ja sellel teel saab omakorda glükoosi oksüdeerida ja selle energiat saada kahel viisil:

1. Sõltumatu anaeroobne lagunemine glükoos piimhappeks glükolüüs.

glükoos →2-laktaat + 134 kJ

Osa sellest energiast kulub kahe ATP molekuli moodustamiseks ja ülejäänu hajub soojuse kujul.

2.Aeroobne (hapnikust sõltuv) glükoosi lagunemine süsinikdioksiidiks ja veeks

See on fotosünteesi pöördprotsess:

C 6 H 12 O 6 + 6O 2 ↔ 6CO 2 + 6H 2 O + 2850 kJ

60% sellest energiast salvestatakse ATP makroergiliste sidemete kujul, see tähendab bioloogiliselt kättesaadaval kujul. Nagu ülaltoodud võrranditest näha, on aeroobne rada kahtlemata kasulikum kui glükolüüs, kuna see toodab kakskümmend korda rohkem ATP-d samast kogusest glükoosist. Aeroobset lagunemist viivad läbi enamik kehakudesid, välja arvatud punased verelibled. Glükolüüs on pahaloomuliste rakkude peamine energiaallikas. Lihased kasutavad glükolüüsi suurte koormuste korral, kui hapniku juurdepääs on raskendatud ja siis tekib pinges lihastes piimhape.

Glükoosi glükolüüsi reaktsiooniahelasse kuulub üksteist reaktsiooni, millest esimesed kümme on tavalised aeroobse lagunemisega ja üheteistkümnes on piimhappe süntees püroviinamarihappest (PVA) NAD*H abil. Mõelge järjestikku glükoosi aeroobse lagunemise reaktsioonidele:

1 reaktsioon on glükoosi fosforüülimine, selle aktiveerimine.

Teine reaktsioon on isomerisatsioon, glükoos-6-fosfaat muudetakse fruktoos-6-fosfaadiks.

3 reaktsioon - fruktoos-6-fosfaat fosforüülitakse fruktoos-1,6-difosfaadiks.

Esimesed kolm reaktsiooni esindavad nn ettevalmistavat etappi; selles etapis kulutatakse ATP energiat veel fosforüülimisreaktsioonidele:

1

Glükoos-6-fosfaat

2- isomerisatsioon

ATP

fruktoos-6-fosfaat 7 9 3-fosfoglütseraat 10

2-fosfoglütseraadi ühine rada

9 H 2 O ATP

Järgmine samm on reaktsioonid. glükolüütiline oksüdatsioonireduktsioon, milles kuuest süsinikust koosnev skelett laguneb kaheks kolmesüsinikuliseks ja oksüdeeritakse püruvaadiks.

4 reaktsioon - fruktoos-1,6-difosfaat oma avatud atsüklilisel kujul laguneb ensüümi aldolaasi abil kaheks kolmesüsinikuliseks fragmendiks: glütseraldehüüdfosfaadiks ja dihüdroksüatsetoonfosfaadiks.

5 reaktsioon - isomerisatsioon, dihüdroksüatsetoonfosfaadi muundamine glütseraldehüüdfosfaadiks.

Edasine katabolism toimub ainult glütseraldehüüdfosfaadi kaudu, mille kaks molekuli 6. reaktsioonis oksüdeeritakse NAD + toimel 1,3-difosfoglütseraadiks ja sel juhul vabanev energia salvestatakse ATP kujul. Sel juhul põhjustab aldehüüdi oksüdeerimine orgaanilise ja fosforhappe anhüdriidi. Kaks 1,3-difosfoglütseraadi molekuli muudetakse hüdrolüüsi käigus 3-fosfoglütseraadiks ja seejärel viiakse 8. reaktsioonis fosfaatrühm positsioonilt 3 positsioonile 2.

9 reaktsioon - vee eemaldamine fosfoenoolpüruvaadi saamiseks ja seejärel toimub ketoenooli muundumine koos hüdrolüüsiga, kui üks fosforhappe molekul eraldatakse dihüdroksüatsetoonfosfaadist ja enoolvorm muundatakse ketovormiks.

LIPIIDIDE KATABOLISM

Kõrgematel loomadel ja inimestel sisenevad lipiidid makku ja jätavad selle happelisest keskkonnast peaaegu mõjutamata. IN aluseline keskkond Peensooles hüdrolüüsivad lipiidid lipaaside toimel. Hüdrolüüsitud lipiidid imenduvad vereringesse ja transporditakse edasiseks ainevahetuseks erinevatesse organitesse.

Sooleseina kaudu satuvad verre glütserool, rasvhapped, mono- ja diglütseriidid. Veres esterdatakse rasvhapped uuesti glütserooliga, mis seondub verevalkudega ja kandub üle rasvkoesse või maksa, kus see ladestub. Maksas toimub hüdrolüüs rasvhapete moodustumisega, mis oksüdeeritakse CO 2-ks ja H 2 O-ks. Oksüdatsiooni käigus eraldub suur hulk energiat.

FA oksüdatsiooniprotsess hõlmab mitmeid etappe. FA hävitatakse (sünteesitakse). fragmendid C-C(looduslikud rasvhapped koosnevad paarisarvust süsinikuaatomitest). Katabolismi käigus muundatakse rasvhapped esmalt tioestriteks koos koensüüm A-ga, vabastades ATP, seejärel oksüdeeritakse küllastumata hapeteks, FAD toimib oksüdeeriva ainena.

C 15 H 31 COOH - palmitiinhape

HCoA kohta FAD kohta

CH 3 (CH 2) 12 CH 2 CH 2 C OH CH 3 (CH 2) 2 CH 2 CH 2 C SCoA

CH2(CH2)12CH = SNS SCoA

Valkude katabolismi tee algab hüdrolüüsiga (proteolüüsiga) proteaasi ja peptidaasi ensüümide toimel.

Valkude hüdrolüüs algab maos ensüümi pepsiini toimel, seda soodustab maomahla happeline keskkond pH = 1-2, mis tekib vesinikkloriidhappe maorakkude vabanemise tõttu.

Peensooles pH = 7,8-8,4 juures katalüüsivad valkude lagunemist pankrease ensüümid trüpsiin ja kümitripsiin.

AA – seedetraktist pärinev valkude hüdrolüüsi produkt, mis on oluline fond rakkude ja kudede aminohappevarude täiendamiseks. Kasvõi ühe olulise AA piiratud sissevõtmine väljastpoolt põhjustab koe enda valkude järsu lagunemise, AA-sid kasutatakse nende enda valkude, nukleotiidide, porfüriinide jne sünteesiks.

Täiskasvanu vajab 100 g valku päevas. Valgud võivad olla täielikud – kõik olulised AA-d on saadaval ja defektsed – kõik olulised AA-d pole saadaval. Päeva jooksul laguneb ja sünteesitakse 400 g valku. Kõik valgud uuenevad 35 päeva jooksul.

Valgu metabolismi seisundit saab hinnata lämmastiku tasakaalu järgi. Kuna elundivalgud erinevad range liigi- ja koespetsiifilisuse poolest, on elusorganismil võime kasutada sissetoodud valku ainult hüdrolüüsitud olekus.

AA imendumine läbi peensoole membraani toimub glutatiooni toimel. AA siseneb portaalveeni vereringesse, seejärel maksa, kus nad läbivad rea transformatsioone.

Kudede ainevahetuse olemuse määrab suuresti toitumine. Inimestel ja paljudel teistel imetajatel toimuvad pärast toidus sisalduvate süsivesikute, lipiidide ja valkude seedimist imenduvad tooted metaboolseid muutusi. Need on peamiselt glükoos, triatsüülglütserool ja aminohapped. Mäletsejalistel (ja vähemal määral ka teistel taimtoidulistel) seeditakse tselluloosi sümbiootiliste mikroorganismide toimel orgaaniliste hapete madalamate homoloogide moodustumisega (äädik-, propioon-, võihape); nende loomade kudede metabolism on kohandatud madalamate rasvhapete kasutamisele peamise substraadina.

Süsivesikute ainevahetus (joonis 16.2)

Kõigil imetajatel muundatakse rakkudes sisalduv glükoos püruvaadiks ja laktaadiks metaboolse raja kaudu, mida nimetatakse glükolüüsiks. See rada nõuab eelnevat fosforüülimist. Glükolüüs võib toimuda hapniku puudumisel (anaeroobselt), kui lõpp-produktiks on laktaat. Hapnikku tarbivad koed (aeroobsed tingimused) on võimelised muutma püruvaadi atsetüül-CoA-ks, mis võib seejärel siseneda sidrunhappe tsüklisse; selles tsüklis oksüdeerub atsetüül-CoA täielikult, kuni suurem osa protsessi potentsiaalsest vabast energiast salvestub oksüdatiivse fosforüülimise tulemusena ATP kujul (joonis 17.2). Seega toimib glükoos paljude kudede peamise kütusena, kuid see (ja selle metaboliidid) osaleb ka muudes protsessides. 1. Glükoos muudetakse polümeeriks glükogeeniks, mis

Riis. 16.2. Süsivesikute ainevahetuse üldskeem, mis näitab peamisi lõpptooteid.

ladestub paljudes kudedes, eriti skeletilihastes ja maksas. 2. Pentoosfosfaadi raja substraat on üks glükolüüsi vaheprodukte. See rada toimib redutseerivate ekvivalentide allikana, mida kasutatakse biosünteesiprotsessides, nagu rasvhapete biosüntees; lisaks on see riboosi allikas, vajalik nukleotiidide sünteesiks ja nukleiinhapped. 3. Glükolüüsi ühes etapis moodustuv trnosofosfaat on glütserooli allikas, mida kasutatakse atsüülglütseroolide (rasvade) sünteesil. 4. Püruvaat ja mitmed sidrunhappetsükli vahesaadused on aminohapete sünteesil kasutatavate süsinikskelettide allikad ning atsetüül-CoA on pika ahelaga rasvhapete ja kolesterooli sünteesi põhiline ehitusmaterjal, kõigi eelkäija. keha toodetud steroidid.

Lipiidide metabolism (joonis 16.3)

Pika ahelaga rasvhapete allikaks on de novo süntees atsetüül-CoA-st (mis omakorda moodustub süsivesikutest) ja toidulipiididest. Kudedes võivad rasvhapped oksüdeerida atsetüül-CoA-ks (P-oksüdeeritud) või esterdada atsüülglütseroolideks (triatsüülglütserool on organismi peamine energiavaru). moodustub -oksüdatsiooni käigus, osaleb mitmetes olulistes protsessides.

1. Atsetüül-CoA saab sidrunhappe tsüklis täielikult oksüdeerida. Rasvhapped on märkimisväärse energia allikaks (koekütus), kui neid kasutatakse P-oksüdatsiooni protsessis ja seejärel sidrunhappe tsükli reaktsioonides.

2. Atsetüül-CoA toimib kolesterooli süsinikuaatomite allikana.

3. Maksas moodustub sellest atsetoatsetaat – algne ketoonkeha. Ketoonkehad on alternatiivne vees lahustuv kudede kütus, mis teatud tingimustel võib muutuda oluline allikas energiat (näiteks paastu ajal).

Aminohapete metabolism (joonis 16.4)

Aminohapped on valkude sünteesiks hädavajalikud. Mõned neist tuleb varustada toiduga ( asendamatud aminohapped), kuna koed ei suuda neid sünteesida. Ülejäänud aminohapped (mitteolulised) pärinevad samuti toidust, kuid võivad tekkida ka vahepealsetest metaboliitidest transamineerimise teel, st aminorühmade ülekandmisel teistest aminohapetest, mida esineb liigselt. Pärast deamineerimist eemaldatakse karbamiidi koostisest liigne amiinlämmastik; pärast transamiinimist allesjäänud süsinikskelett kas oksüdeeritakse sidrunhappe tsükliks või muundatakse glükoosiks (glükoneogenees) või ketoonkehadeks.

Riis. 16.3. Lipiidide metabolismi üldine skeem, mis näitab peamised lõpptooted. Ketoonkehade hulka kuuluvad atsetoatsetaat, 3-hüdroksübutüraat ja atsetoon.

Riis. 16.4. Aminohapete metabolismi üldskeem, mis näitab peamisi lõpptooteid.

Lisaks valkude sünteesis kasutamisele on aminohapped mitmete oluliste ühendite – puriinide, pürimidiinide, hormoonide (näiteks adrenaliin ja türoksiini) – eelkäijateks.

Lihasjõu all mõistetakse tavaliselt võimet ületada välist takistust või sellele lihaspinge abil vastu seista.

Kiiruse-tugevuse omadused sõltuvad peamiselt töötavate lihaste energiavarustusest ning nende struktuursetest ja morfoloogilistest omadustest, mis on suuresti geneetiliselt ette määratud.

Jõu ja kiiruse avaldumine on tüüpiline maksimaalse ja submaksimaalse võimsuse tsoonis sooritatavatele füüsilistele koormustele. Järelikult hõlmab kiiruse-tugevuse omaduste energiavarustus peamiselt ATP resünteesi anaeroobseid radu - kreatiinfosfaati ja glükolüütilist.

ATP resüntees rakendub kõige kiiremini kreatiinfosfaadi reaktsiooni tõttu. See saavutab maksimumi 1–2 sekundi jooksul pärast töö algust. Selle ATP moodustumise meetodi maksimaalne võimsus ületab ATP sünteesi glükolüütiliste ja aeroobsete radade kiirust vastavalt 1,5 ja 3 korda. Just tänu ATP resünteesi kreatiinfosfaadi rajale sooritatakse lihaste koormused suurima jõu ja kiirusega. Kreatiinfosfaadi reaktsiooni maksimaalse kiiruse väärtus omakorda sõltub kreatiinfosfaadi sisaldusest lihasrakkudes ja kreatiinkinaasi ensüümi aktiivsusest. Füüsiliste harjutuste abil on võimalik suurendada kreatiinfosfaadi varusid ja kreatiinkinaasi aktiivsust, mis viib kreatiinfosfaadi kiire ammendumiseni lihastes.

Selleks kasutatakse lühiajalisi maksimaalse jõuga sooritatavaid harjutusi. Hea efekt on selliste harjutuste seeriast koosneva intervalltreeningu meetodi kasutamine. Sportlasele pakutakse 4–5 maksimaalse võimsusega harjutuste seeriat, mis kestab 8–10 s. Puhkus iga seeria harjutuste vahel on 20–30 s. Puhkuse kestus seeriate vahel on 5-6 minutit.

Kiir- ja võimsuskoormuste toimimine submaksimaalse võimsuse tsoonis on energiaga varustatud peamiselt tänu ATP glükolüütilisele resünteesile. Selle ATP saamise meetodi võimalused tulenevad intramuskulaarsetest glükogeenivarudest, selles protsessis osalevate ensüümide aktiivsusest ja organismi resistentsusest glükogeenist moodustuva piimhappe suhtes. Seetõttu kasutatakse glükolüütilisel energiavarustusel põhinevate kiirus-tugevusvõimete arendamiseks treeningut, mis vastab järgmistele nõuetele. Esiteks peaks treening viima lihaste glükogeenisisalduse järsu vähenemiseni, millele järgneb selle superkompenseerimine. Teiseks peab piimhape treeningu ajal kogunema lihastesse ja verre, et organismis sellele järgnev resistentsus areneks.

Puhkeintervallid nii üksikute harjutuste kui ka harjutusseeriate vahel on selgelt ebapiisavad glükogeenivarude taastamiseks ning selle tulemusena väheneb treeningu käigus lihaste glükogeenisisaldus järk-järgult väga madalatele väärtustele, mis on väljendunud superkompensatsiooni tekkimise eelduseks.

Lihaste struktuursed ja morfoloogilised tunnused, mis määravad jõu ja kiiruse avaldumise võimalused, on seotud nii üksikute lihaskiudude kui ka lihase kui terviku struktuuriga. Üksiku lihaskiu kiiruse-tugevuse omadused sõltuvad kontraktiilsete elementide - müofibrillide - arvust ja kaltsiumioone sisaldava sarkoplasmaatilise retikulumi arengust. Sarkoplasmaatiline retikulum osaleb ka närviimpulsside juhtimises lihasraku sees. Müofibrillide sisaldus ja sarkoplasmaatilise retikulumi areng ei ole erinevat tüüpi lihaskiududes ühesugused. Sõltuvalt teatud ATP moodustumise meetodite ülekaalust, keemilisest koostisest ja mikroskoopilisest struktuurist eristatakse kolme peamist lihaskiudude tüüpi: toonilist, faasilist ja üleminekut. Seda tüüpi kiud erinevad ka oma erutuvuse, aja, kokkutõmbumiskiiruse ja tugevuse ning funktsioneerimise kestuse poolest.

Toonilised kiud sisaldavad suhteliselt palju mitokondreid, neis on palju müoglobiini, kuid vähe kontraktiilseid elemente – müofibrillid. ATP resünteesi peamine mehhanism sellistes lihaskiududes on aeroobne. Seetõttu tõmbuvad nad aeglaselt kokku, arendavad vähe jõudu, kuid võivad kokku tõmbuda pikka aega.

Faasilistel kiududel on palju müofibrillid, hästi arenenud sarkoplasmaatiline retikulum ja neile lähenevad paljud närvilõpmed. Neil on hästi arenenud kollageenikiud, mis aitab kaasa nende kiirele lõõgastumisele. Nende sarkoplasmas on kreatiinfosfaadi ja glükogeeni kontsentratsioonid märkimisväärsed, kreatiinkinaasi ja glükolüüsi ensüümide aktiivsus kõrge. Mitokondrite suhteline arv valgetes kiududes on palju väiksem, müoglobiini sisaldus neis on madal, seetõttu on neil kahvatu värvus. Valgetele lihaskiududele energia andmine toimub tänu kreatiinfosfaadi reaktsioonile ja glükolüüsile. Anaeroobsete ATP resünteesi radade kombinatsioon suure hulga müofibrillidega võimaldab seda tüüpi kiududel arendada suurt kiirust ja kokkutõmbumisjõudu. Kreatiinfosfaadi ja glükogeeni varude kiire ammendumise tõttu on aga nende kiudude tööaeg piiratud.

Ülemineku lihaskiud oma struktuurilt ja omadustelt hõivavad vahepealse positsiooni toonilise ja faasilise vahel.

Isegi nii lühikesest lihaskiudude tüüpide erinevuste loetlemisest järeldub, et jõu ja kiiruse avaldumiseks on eelistatavamad valged kiud ja nende struktuuris lähedased üleminekukiud. Seetõttu on rohkem väljendunud kiiruse-tugevuse omadused, ceteris paribus, need lihased, mille lihaskiudude suhe on nihkunud valgete kiudude poole.

Erinevat tüüpi kiudude suhe skeletilihastes ei ole sama. Seega sisaldavad küünarvarre lihased, õla biitseps, pealihased ja teised valdavalt füüsilisi kiude. Tüve lihased, kõhusirglihas, reieluu sirglihas sisaldavad peamiselt toniseerivaid kiude. Siit on lihtne mõista, miks need lihasrühmad erinevad oluliselt selliste omaduste poolest nagu erutuvus, kiirus, jõud, vastupidavus.

Iga inimese erinevat tüüpi lihasrakkude suhe on geneetiliselt ette määratud. Kuid teatud laadi kehalist aktiivsust kasutades on võimalik sihipäraselt esile kutsuda lihaskiudude spektri muutust. Rakenduse kaudu jõuharjutused toimub selle spektri nihe valgete kiudude ülekaalu suunas, millel on suurem läbimõõt kui punastel ja üleminekul, mis lõpuks viib treenitud lihaste hüpertroofiani. Hüpertroofia peamine põhjus on sel juhul kontraktiilsete elementide - müofibrillide - sisalduse suurenemine lihasrakkudes. Seetõttu kuulub jõukoormustest põhjustatud lihaste hüpertroofia müofibrillaarsesse tüüpi.

Müofibrillaarset tüüpi lihaste hüpertroofia arendamiseks biokeemilisel tasemel kasutatavad füüsilised koormused peaksid viima müofibrillide kahjustamiseni koos nende järgneva superkompensatsiooniga. Selleks kasutatakse erinevaid raskust kandvaid harjutusi.

Jõu arendamiseks kasutatakse sageli korduvate harjutuste meetodit pingega 80–90% maksimaalsest jõust. Kõige tõhusam kaal on 85% maksimaalsest tugevusest. Sel juhul on korduste arv "kuni ebaõnnestumiseni" tavaliselt 7-8. Iga harjutust sooritatakse seeriatena, mille arv jääb vahemikku 5–10, nendevahelise puhkeintervalliga mitu minutit. Harjutuste kiiruse määrab treeningu eesmärk. Lihasmassi valdavaks suurendamiseks tehakse harjutusi aeglase või mõõduka tempoga. Jõu ja kiiruse samaaegseks arendamiseks tehakse harjutusi plahvatuslikult sujuvas režiimis: liikumise algfaas sooritatakse suurel kiirusel ja see lõpeb võimalikult sujuvalt. Seetõttu peaksid kiirus-jõuspordis sportlased jõutreeningu ajal loobuma jõuharjutuste aeglasest sooritamisest, kuna sel juhul kaob lihaste võime kiiresti kokku tõmbuda.

Taastumisaeg pärast kiirus-jõutreeningut on 2-3 päeva. Muutes aga lihasgruppe, millele koormus on suunatud, saab treeninguid läbi viia lühema puhkeintervalliga.

Tõhusa jõutreeningu eelduseks on täisväärtuslik valgurikas toitumine, kuna müofibrillid koosnevad eranditult valkudest. On tõendeid, et ultraviolettkiirgus aitab kaasa lihaste hüpertroofia tekkele. Eeldatakse, et ultraviolettkiirguse mõjul suureneb meessuguhormoonide moodustumine, mis stimuleerib valkude sünteesi organismis.